«¡Mira, está de camino al microscopio!» Sjors Scheres (1975) señala a un colega que pasa a paso rápido con un cuenco humeante. En él hay nitrógeno líquido, a más de 180 grados bajo cero, y dentro también hay un trozo de confeti de color dorado. Al menos eso parece, pero es una rejilla: una placa de metal de dos milímetros de diámetro, hecha de cobre u oro, sobre la que se encuentran unas gotas de proteína purificada. Justo ahora esa proteína tiene un congelación instantánea-en tratamiento con otra sustancia helada: etano líquido. «Esto garantiza que la proteína se congele tan rápidamente que no se formen cristales y sea más claramente visible bajo el microscopio».
Ese microscopio no es un microscopio cualquiera, explica Scheres, mientras desciende rápidamente las escaleras del Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge: camina tan rápido como habla. Es entusiasmo, pasión por la profesión. Durante unos veinte años, Scheres ha sido uno de los científicos líderes en el campo de la microscopía crioelectrónica, o crio-EM para abreviar. Una técnica en la que se disparan electrones a través de una molécula congelada (por ejemplo, una proteína) para visualizar detalles hasta el nivel atómico.
Como biólogo estructural, Scheres revolucionó su campo en 2012 con el algoritmo informático Relion que desarrolló. Revista de comercio Naturaleza lo llamó uno de los ‘diez personas que importaron este año‘, ganó varios premios y fue nombrado miembro de la prestigiosa Royal Society. Porque los biólogos estructurales de todo el mundo están trabajando ahora con Relion: gracias al algoritmo, por primera vez se pueden generar buenas imágenes 3D de proteínas, basadas en imágenes crio-EM. Y esto es crucial, entre otras cosas, para la investigación de la enfermedad de Alzheimer. Scheres pasa rápidamente junto a carteles con primeros planos de las proteínas tau, que desempeñan un papel crucial en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. “Fueron hechos con” – abre triunfalmente una puerta – “¡este microscopio electrónico!”
Si soy muy honesto, veo principalmente una caja de bloques en blanco y negro…
«Sí, la verdadera magia ocurre dentro… Está en funcionamiento ahora, por lo que no podemos investigarlo. Pero imagínelo de esta manera: un brazo robótico coloca la rejilla congelada en su lugar y luego todo tipo de electrones se disparan a través de ella. Luego podemos ver estas imágenes de proteínas en 3D hasta la escala atómica en la computadora. El microscopio se ha colocado especialmente aquí, en la planta baja, sobre una gruesa losa de hormigón; si trabaja con resolución atómica, no querrá que se produzcan vibraciones no deseadas.
“Aquí, por ejemplo, se ve un hermoso filamento de una proteína tau. Una fibra alargada, que parece bastante inocente en sí misma. Pero en el cerebro de los pacientes con Alzheimer se producen acumulaciones no deseadas de estos filamentos. Parecen diferir en forma de las proteínas tau en el cerebro de personas sanas, y en un corte transversal se ve que tienen una forma de C característica: la ‘estructura del Alzheimer’”.
¿Y gracias a este microscopio y a su algoritmo podremos estudiar esa estructura en 3D?
“Las primeras imágenes de estas acumulaciones en el cerebro del Alzheimer se obtuvieron hace casi un siglo, utilizando luz polarizada. Posteriormente, estos filamentos individuales se estudiaron con más detalle con rayos X y microscopía electrónica «normal». Inicialmente, Cryo-EM produjo resoluciones demasiado bajas. No en vano el método se volvió blobología llamado. Pero alrededor de 2013 se produjo una revolución en la resolución. Por un lado, los detectores de electrones se volvieron más precisos y, por otro lado, Relion nos permitió por primera vez crear buenas imágenes en 3D de proteínas. Incluidas las proteínas tau de los cerebros de pacientes fallecidos con Alzheimer”.
¿Cuál es la función de las proteínas tau?
“Parece ser que en el cerebro de personas sanas aseguran la estabilización de los microtúbulos, que son tubos de transporte en las células. En principio, nuestros genes determinan el orden de los aminoácidos, que a su vez determinan la estructura tridimensional y la función de las proteínas finales. Pero a veces algo sale mal. Luego, algunas proteínas se pliegan adoptando una forma diferente y parece que se produce un efecto de bola de nieve en el que alientan a otras proteínas a hacer lo mismo. Al final se acumulan”.
Entonces, ¿el Alzheimer no es la única enfermedad en la que las cosas van mal?
“Sorprendentemente, también se ven filamentos de proteínas tau en forma de C en la encefalopatía traumática crónica, una enfermedad en la que las células nerviosas mueren debido a lesiones cerebrales traumáticas repetidas, por ejemplo en jugadores de rugby o boxeadores profesionales. Pero las C tienen una forma diferente: menos cerradas que en el Alzheimer. También tienes enfermedades neurodegenerativas en las que otra proteína causa problemas. El Parkinson, por ejemplo. Las proteínas pueden tomar diferentes formas en diferentes enfermedades”.
El Laboratorio MRC está construido en forma de X, “un guiño a la forma de los cromosomas”. Es un instituto de investigación de renombre internacional en el campo de la biología molecular; No en vano, el desarrollador de vacunas AstraZeneca se ha mudado a Cambridge. «Ahora están al otro lado de la calle». Scheres sube las escaleras hasta el último piso. «Desde el restaurante se tiene una hermosa vista de Cambridge.»
Scheres creció en el norte de Limburgo. “Mi padre era el veterinario del pueblo y yo también quería serlo. Pero cuando me seleccionaron para medicina veterinaria, decidí estudiar química”. Durante su doctorado, quería desentrañar la estructura de una proteína, pero la investigación de laboratorio (purificar proteínas) no le convenía. “Demasiado jugueteo. Luego comencé a desarrollar software para ayudar a desentrañar esas estructuras”.
Al principio usted trabajó principalmente con rayos X.
“Sí, pero ya estaba tan automatizado que poco parecía posible en el campo de la mejora del software. Fue entonces cuando comencé a centrarme en la crio-EM. Ese método todavía estaba en su infancia”.
Pero ahora…
“…los Sjors de hace veinte años tampoco encontrarían esto lo suficientemente desafiante, jaja. Sí, hemos recorrido un largo camino con la crio-EM. Pero todavía hay desafíos. Ya podemos crear imágenes de moléculas de proteínas rígidas con una resolución atómica de 0,1 nanómetros. Sólo: la mayoría de las proteínas son muy móviles. Por eso ahora queremos utilizar la inteligencia artificial para garantizar que estas moléculas también puedan visualizarse hasta el nivel atómico. Al mismo tiempo, queremos desentrañar con mayor detalle las estructuras proteicas de las enfermedades neurodegenerativas. Si podemos recrear estas estructuras, es de esperar que esto conduzca a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a ellas. Y quién sabe, algún día esto podría conducir a mejores diagnósticos y tratamientos”.