Vitesses révolutionnaires d’édition de gènes Crispr du laboratoire à la salle de traitement

Une décennie seulement après l’invention de Crispr, le premier médicament à utiliser la technologie révolutionnaire d’édition de gènes sera avec les régulateurs d’ici la fin de l’année, avec la promesse qu’il finira par transformer le traitement des maladies génétiques.

En 2012, les lauréates du prix Nobel Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont publié un article scientifique prouvant qu’un élément clé du système immunitaire bactérien pouvait être utilisé pour couper l’ADN : perturber, supprimer ou corriger des erreurs génétiques.

Leur découverte a déclenché une course de start-ups pour créer des traitements transformateurs – et peut-être même curatifs – qui se sont développés beaucoup plus rapidement que les progrès précédents de la biologie.

Le premier à s’être rapproché du succès est Crispr Therapeutics qui, en partenariat avec le groupe de biotechnologie Vertex, prévoit de soumettre des données d’essais en phase avancée en vue d’obtenir l’approbation de son traitement pour les maladies héréditaires du sang, la drépanocytose et la bêta-thalassémie, aux autorités de réglementation de l’UE et du Royaume-Uni à la fin de 2022.

Ses dernières données montrent que tous les patients drépanocytaires étaient exempts de symptômes et que la grande majorité des patients atteints de bêta-thalassémie ne dépendaient plus des transfusions.

Doudna a déclaré qu’il était « extraordinaire » que des patients drépanocytaires tels que Victoria Gray, qui a été traitée lors du premier essai il y a trois ans, aient déjà été « efficacement guéris d’une maladie génétique ».

« L’une des choses les plus surprenantes et les plus excitantes pour moi est la rapidité avec laquelle il a été possible de l’appliquer en clinique », a-t-elle déclaré au Financial Times. « Il a été le fondement de plusieurs entreprises, a créé des dizaines de milliards de dollars de valeur et de nombreux milliers d’emplois. »

Ainsi, de grands groupes pharmaceutiques comme Pfizer, Bayer et Regeneron ont pris note en nouant des partenariats avec les pionniers. Les analystes prédisent que les fabricants de médicaments seront bientôt sur le marché pour acheter les sociétés Crispr, en partie dans l’espoir d’acquérir l’outil pour améliorer les traitements innovants contre le cancer.

Mais le développement de Crispr a également soulevé des questions importantes sur l’éthique de l’édition de gènes et ses effets à long terme.

De nombreux scientifiques ont condamné un chercheur chinois qui avait révélé en 2018 avoir modifié le code génétique de jumelles récemment nées. Il y a également eu des poursuites en matière de propriété intellectuelle, débattant des contributions relatives de Doudna et Charpentier, et de Feng Zhang du Broad Institute, qui a écrit un article montrant comment Crispr fonctionne chez l’homme.

Pour les start-up travaillant sur les médicaments Crispr, l’effondrement général des actions biotechnologiques, certains essais ratés et des problèmes de sécurité dans le domaine adjacent de la thérapie génique ont rendu la vie plus difficile. Il est devenu plus difficile de convaincre les investisseurs que cette révolution est durable.

Et lorsque les premiers médicaments Crispr sont approuvés, il s’agit de persuader les assureurs et les gouvernements de payer les prix élevés, tout comme la réforme des prix des médicaments est de retour à l’ordre du jour aux États-Unis, le plus grand marché pharmaceutique du monde.

Le moment « transistor » de la biotech

Vijay Pande, associé général de la société de capital-risque Andreessen Horowitz, compare Crispr à l’invention du transistor, qui a révolutionné la conception informatique.

« Nous n’en sommes qu’aux toutes premières étapes. Je pense que la situation actuelle ressemble peut-être aux années 1960 en matière d’informatique », a-t-il déclaré.

Le plus grand défi scientifique restant est de fournir Crispr à d’autres organes, au-delà des zones relativement plus faciles du sang, du foie et des yeux. Kiran Musunuru, spécialiste de l’édition de gènes à l’Université de Pennsylvanie, a déclaré que les chercheurs commençaient déjà à faire des progrès.

« Cela va exploser dans les 10 prochaines années », a-t-il déclaré. « Cela va être transformateur car cela va considérablement augmenter le nombre de maladies que nous pouvons traiter avec Crispr chez les patients. »

Le succès scientifique de Crispr est en partie dû au fait qu’il peut utiliser ou adapter une technologie développée et appliquée en thérapie génique, une méthode de délivrance de gènes manquants aux patients qui a été utilisée pour traiter des maladies potentiellement mortelles comme l’amyotrophie spinale.

Il a également bénéficié de l’explosion des données sur le génome humain, qui aide les scientifiques à comprendre quels gènes cibler.

« Ce qui est si remarquable à propos de Crispr, c’est que le moment était venu », a déclaré Doudna.

Les scientifiques se sont rapidement appuyés sur la découverte originale. Il y a environ cinq ans, ils ont créé l’édition de base, qui peut apporter des modifications plus précises. Pfizer s’est associé à la société d’édition de base Beam Therapeutics dans le cadre d’un accord d’une valeur pouvant atteindre 1,35 milliard de dollars, dans l’espoir de déployer son expertise dans les nanoparticules lipidiques, développée à partir de ses travaux sur le vaccin Covid-19, comme moyen de fournir des traitements Crispr.

Alors que la plupart des essais ciblent encore des maladies rares, la société d’édition de base Verve a récemment traité son premier patient dans une étude ciblant une maladie génétique qui provoque un taux élevé de cholestérol, qui pourrait un jour être utilisée sur un marché de millions de patients.

Crispr est également utilisé pour améliorer un type de traitement contre le cancer personnalisé appelé thérapie CAR-T, qui pourrait inciter les sociétés pharmaceutiques à acquérir de plus petites biotechnologies spécialisées, selon Maury Raycroft, analyste chez Jefferies.

Les grands groupes pharmaceutiques sont assis sur d’énormes piles de liquidités et un certain nombre d’entre eux doivent constituer leurs pipelines de médicaments avant l’expiration d’importants brevets à la fin de la décennie.

John Leonard, directeur général d’Intellia, qui a effectué la première livraison de Crispr dans le corps (plutôt que de retirer des cellules, de les modifier et de les renvoyer) dans le cadre de son essai pour le traitement d’une maladie du foie, a déclaré qu’il était « essentiellement acquis d’avance » que chaque grande entreprise pharmaceutique devra avoir une certaine capacité Crispr.

Scepticisme sain

Tout le monde n’est pas convaincu. Après deux années fastes pendant la pandémie, c’est toute la filière biotech qui souffre. Les investisseurs généralistes sont moins concentrés sur les soins de santé et les spécialistes craignent que trop d’entreprises soient entrées en bourse trop tôt, souvent sans aucune donnée clinique.

L’indice de biotechnologie Nasdaq a chuté de 21 % au cours de la dernière année, mais les sociétés Crispr ont encore baissé. Les actions d’Intellia ont chuté de 61% au cours de l’année écoulée, Verve de 42%, l’action Editas de 73% et Beam Therapeutics et Crispr Therapeutics ont chacune perdu environ 40% de leur capitalisation boursière.

Nooman Haque, directeur général Emea des sciences de la vie et des soins de santé chez le prêteur spécialisé Silicon Valley Bank, a déclaré que 2019 et 2020 ont été des années record pour le secteur, et pour les thérapies géniques en particulier, mais maintenant les investisseurs se rendent compte qu’il reste encore des défis à relever.

« Il y a un réalisme que même si la technologie peut être merveilleuse et géniale, la dure réalité froide de l’entreprise est ce que je vais être payé pour cela ? Vais-je être nettement meilleur que la concurrence et dans quel groupe de patients en particulier ? » il a dit.

Le marché a également été secoué par plusieurs revers dans les essais cliniques de thérapies géniques, mais pas spécifiquement pour Crispr.

En 2020, la Food and Drug Administration des États-Unis a rejeté une thérapie contre l’hémophilie de BioMarin, demandant plus de données, bien qu’elle ait depuis reçu une approbation conditionnelle dans l’UE. Plus récemment, la thérapie génique de VBL pour le cancer de l’ovaire ne s’est pas avérée meilleure que les soins standard existants, tandis que Biogen a écrit plus de 500 millions de dollars après l’échec de deux essais de thérapie génique.

Encore plus inquiétant pour certains investisseurs, les essais ont été suspendus pour des raisons de sécurité. L’année dernière, la FDA a interrompu plusieurs essais par crainte que les thérapies n’augmentent le risque de cancer. Les plus en vue étaient deux de BlueBird Bio. Un essai a été redémarré après que le cas de leucémie chez un participant s’est avéré sans rapport avec le médicament. Mais dans un autre, un lien a été établi, bien que les conseillers du régulateur aient conclu que les avantages du médicament l’emportent toujours sur les risques, et il attend l’approbation pour redémarrer.

Les entreprises de Crispr soulignent que leur technologie est très différente des thérapies géniques conventionnelles, qui impliquent de délivrer, plutôt que de modifier, un gène. John Evans, directeur général de Beam Therapeutics, a déclaré que dans certains types de thérapie génique, vous ne pouvez pas toujours contrôler où le gène est ajouté, mais avec Crispr, vous le pouvez – et l’édition de base, la spécialité de Beam, est encore plus précise.

Pourtant, certains scientifiques aimeraient attendre plus de données sur la façon dont les modifications Crispr affectent les patients à long terme.

Luigi Naldini, un pionnier de la thérapie génique à l’Université Vita-Salute San Raffaele de Milan, a déclaré que dans l’ensemble, les perspectives de Crispr sont « positives », mais estime que les entreprises devraient examiner les données sur une période plus longue.

« Je ne veux pas être une Cassandre mais en thérapie génique, on a une expérience préalable, des données de suivi sur une longue période. Les événements indésirables au niveau du génome ne surviennent pas instantanément », a-t-il déclaré.

Cette semaine, il y a eu de bonnes nouvelles pour les thérapies géniques lorsque le traitement de Bluebird Bio pour la bêta-thalassémie a reçu l’approbation de la FDA. Son prix catalogue aux États-Unis est de 2,8 millions de dollars, ce qui en fait le médicament à dose unique le plus cher de tous les temps.

Evans note que les investisseurs semblent faire la différence entre les deux domaines : les actions des sociétés utilisant des thérapies géniques qui reposent sur une méthode d’administration commune utilisant des vecteurs lentiviraux sont en baisse beaucoup plus que les sociétés Crispr.

« Cela a été une sorte d’histoire de deux secteurs au sein de la médecine, entre la thérapie génique, qui est jusqu’à présent encore en quelque sorte en train de traiter les problèmes techniques, les problèmes de sécurité. et puis l’édition de gènes, qui, je pense, est toujours en vogue, en fait, malgré la volatilité », a-t-il déclaré.

Les thérapies géniques ont peut-être fourni des éléments de base clés pour Crispr, mais elles n’ont pas résolu le problème de savoir comment payer des médicaments potentiellement curatifs uniques. Les fabricants de médicaments affirment que les prix élevés – la thérapie génique unique de Novartis Zolgensma pour traiter l’amyotrophie spinale a un prix catalogue américain de 2,1 millions de dollars – sont d’un bon rapport qualité-prix car ils permettent d’économiser des années de coûts de santé pour les patients gravement malades.

Steve Seedhouse, analyste chez Raymond James, a déclaré que l’industrie discutait de la manière de rendre les prix élevés plus acceptables, notamment en étalant les paiements sur cinq ans ou en ne facturant que si un traitement fonctionnait. « Il n’est pas tout à fait clair à long terme si le prix élevé lui-même sera acceptable », a-t-il déclaré.

Si son traitement contre la drépanocytose est approuvé, probablement l’année prochaine, Crispr Therapeutics sera le premier à tester le marché pour un médicament Crispr. Samath Kulkarni, directeur général de Crispr Therapeutics, l’a déclaré et Vertex devra « jeter les bases d’une toute nouvelle classe de médicaments ».

« En fin de compte, cela changera le visage de l’industrie », a-t-il déclaré.