L’angio-œdème héréditaire (héréditaire) est une maladie très rare. Aux Pays-Bas, environ un millier de personnes en souffrent. De temps en temps, parfois une fois par semaine et généralement de manière inattendue, les vaisseaux sanguins commencent à laisser entrer trop de liquide et les tissus environnants, en particulier les tissus mous, gonflent. « Si cela arrive au visage », explique Danny Cohn, interniste à l’UMC d’Amsterdam, « les gens ont les lèvres ou les paupières enflées. Si cela se produit dans l’abdomen, l’intestin peut se bloquer, ce qui entraîne une douleur intense, une douleur très intense, le score le plus élevé sur une échelle de 0 à 10. Si cela se produit dans la bouche ou dans les voies respiratoires, les gens peuvent s’étouffer. J’ai plusieurs patients avec des souvenirs de membres de leur famille qui ont été étouffés.
Danny Cohn (44 ans) est spécialisé dans les troubles vasculaires et la plupart de ses patients viennent chez lui pour leur tension artérielle, leur cholestérol, leur thrombose ou leurs infections vasculaires. Mais il traite également des patients atteints d’angio-œdème héréditaire, AOH, également connu sous le nom de maladie œdème. La cause est une anomalie génétique qui provoque un déficit en inhibiteur de la protéine C1 estérase. Cette carence entraîne une surproduction d’une protéine qui, entre autres, rend les vaisseaux sanguins perméables. La maladie se manifeste généralement pendant la puberté et cela peut prendre des années avant qu’un diagnostic correct soit posé. «À moins que l’AOH soit déjà dans la famille», explique Danny Cohn. « Mais ce n’est pas le cas d’un quart des patients. La maladie est nouvelle, une de novo-mutation. »
Et puis les médecins ne pensent pas vite à l’AOH ?
« Les gonflements sont fréquents et ils surviennent généralement en raison d’une allergie, ou en réponse à une inflammation ou à une infection. »
En 2017, Danny Cohn a repris les patients atteints d’AOH de son prédécesseur à l’UMC d’Amsterdam, l’interniste Marcel Levi, qui venait de s’installer à Londres pour diriger les hôpitaux de l’University College London. Et maintenant, avec l’aide d’autres chercheurs, Cohn a développé deux nouveaux traitements pour les personnes atteintes d’AOH, traitements dont l’innocuité et l’efficacité ont été prouvées. Les publications à ce sujet sont parues début juillet dans la principale revue scientifique Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Les patients évitent tout ce qui, selon eux, pourrait déclencher une crise. Du stress négatif, mais aussi positif
Comment vous est venue l’idée ?
« Tout a commencé lors d’une de mes toutes premières consultations pour patients souffrant d’AOH, un vendredi après-midi sombre. Il y avait une jeune femme dans la salle d’attente avec sa mère, je savais qu’elle avait beaucoup de crises et que toutes les options de traitement avaient déjà été essayées. J’espérais désespérément qu’elle me dirait qu’elle allait mieux. Mais non, elle avait déjà été admise plusieurs fois en réanimation car elle risquait d’étouffer. Je me suis dit : il faut faire quelque chose, en tant que médecin, je le lui dois. Lors d’une attaque, la gorge peut devenir si épaisse que même un tube de ventilation ne peut plus y passer. Ensuite, un tube doit être placé directement dans la trachée, à travers une incision dans le cou.
Les attaques sont-elles toujours aussi graves ?
« Non, mais la peur d’une agression grave peut perturber votre vie. Et ce qui est si triste pour les patients présentant un gonflement de l’abdomen : ils peuvent compter sur une mauvaise compréhension de leur environnement, surtout si la cause est inconnue. « Est-ce que vous appelez malade pour la troisième fois ce mois-ci parce que vous avez mal au ventre ? » Les patients évitent tout ce qui, selon eux, pourrait déclencher une crise. Du stress négatif, mais aussi positif. Anniversaires, voyages en avion. J’ai une patiente qui a dû débarquer parce qu’elle avait développé une tuméfaction au visage. Le personnel de cabine n’a pas osé. Une histoire comme celle-là me rend très triste.
Il n’y a eu aucun effet secondaire, juste quelques rougeurs au site d’injection
Comment en êtes-vous arrivé à aider cette jeune femme dans votre salle d’attente ?
«J’ai commencé à rincer son plasma sanguin chaque semaine. J’ai pensé : de cette façon, je peux éliminer au moins partiellement l’activateur des gonflements. C’était vrai, mais cela n’a pas suffi et n’a été que temporaire. Entre-temps, j’ai écrit à toutes les sociétés de biotechnologie dont je savais qu’elles développaient de nouveaux médicaments pour prévenir l’angio-œdème et leur ai demandé de usage compassionnel précoce pour mon patient.
« Ma demande a été rejetée partout par crainte d’effets secondaires ou de complications, à une exception près. Une entreprise aux États-Unis avait quelque chose dans le tiroir qu’elle a ensuite commencé à appeler donidalorsen, et elle était prête à le mettre à disposition gratuitement. Il a été testé sur des volontaires sains et s’est révélé sûr, mais rien n’a été fait avec. Avec la permission de l’inspection et du comité d’éthique médicale de l’hôpital, je le lui ai donné et elle a immédiatement eu beaucoup moins de crises. Et il n’y a eu aucun effet secondaire, juste quelques rougeurs au site d’injection. A cette époque, il y avait un deuxième patient qui venait souvent aux urgences et je le lui ai donné également. Je n’ai jamais eu d’autre attaque.
Comment un médicament peut-il être si efficace ?
« L’entreprise avait développé une technique qui permet d’inhiber très spécifiquement la production d’une certaine protéine, notamment celle qui rend les vaisseaux sanguins perméables. L’AOH est une maladie relativement « appropriée » pour déterminer si un médicament a un effet. Vous savez exactement quoi faire.
Après une deuxième injection, le taux est passé à 97 pour cent. Vraiment époustouflant
Et puis tu as commencé une étude ?
« Avec quelques centres aux États-Unis. Ensemble, nous avions suffisamment de patients pour mener un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et nous avons constaté que 90 % des patients n’avaient plus de convulsions après la première injection. Après une deuxième injection, le taux est passé à 97 pour cent. Vraiment époustouflant.
« Nous avons également testé le sébetralstat, une pilule qui peut interrompre les crises à un stade précoce. Les patients n’ont plus besoin de se faire une injection s’ils ressentent un gonflement, ce qui rend le traitement moins stressant. Ils n’ont pas non plus besoin d’une intraveineuse. Donidalorsen doit être injecté, mais cela ne doit être fait que six à douze fois par an et les patients peuvent le faire eux-mêmes, une petite quantité par voie sous-cutanée dans l’abdomen.
Vous avez utilisé Crispr-Cas sur quelques patients.
« Où vous coupez un morceau d’ADN des cellules et éliminez la maladie. Nous menons actuellement un vaste essai avec des centres dans cinq autres pays pour vérifier dans quelle mesure cela est sûr et efficace, également à long terme. Nous espérons pouvoir présenter les résultats cet automne. Essentiellement, le donidalorsen fait la même chose que le crispr-cas : élimine une protéine. Mais avec crispr-cas, c’est permanent et avec donidalorsen, c’est temporaire. Si vous arrêtez de le prendre, les protéines reviennent.
Que choisiriez-vous si vous souffriez d’AOH ?
« Crispr cas. Mais j’imagine que les patients hésitent encore un peu à ce sujet.
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