Les symptômes durent généralement de deux à quatre semaines. Les personnes infectées peuvent en infecter d’autres tant qu’elles présentent des symptômes. Contrairement à la variole humaine, qui a été éradiquée depuis 1980, la variole du singe est généralement beaucoup plus bénigne; la plupart des gens se rétablissent en quelques semaines.
Cependant, des cours sévères peuvent également survenir chez certaines des personnes touchées. En particulier, les nouveau-nés, les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées et les personnes immunodéprimées peuvent tomber gravement malades. Les complications possibles comprennent les infections cutanées, la pneumonie, la confusion et les infections oculaires pouvant entraîner une perte de vision. La quantité de virus auxquels un patient a été exposé joue également un rôle dans l’évolution de la maladie.