Un essai de stade avancé d’un médicament contre la maladie d’Alzheimer destiné à générer des résultats en quelques semaines s’annonce comme un moment charnière dans une quête de trois décennies visant à prouver que l’élimination des plaques amyloïdes collantes du cerveau peut ralentir la maladie.
L’essai de phase 3 est dirigé par Eisai, une société pharmaceutique basée à Tokyo qui s’est associée à la biotech américaine Biogen pour développer le lecanemab. Des études antérieures ont suggéré que le traitement par anticorps monoclonal peut éliminer les plaques connues sous le nom de bêta-amyloïde qui sont au centre d’un débat scientifique de plus en plus acrimonieux sur les causes de la maladie d’Alzheimer.
Un résultat positif pourrait conduire à l’approbation d’un nouveau médicament pour une maladie qui touche 50 millions de personnes dans le monde et qui n’a pas de remède connu. Ce serait encourageant pour Eli Lilly et Roche, qui mènent des essais sur des médicaments similaires qui pourraient générer des dizaines de milliards de dollars de ventes s’il s’avère qu’ils ralentissent la progression de la maladie d’Alzheimer.
Mais les scientifiques disent que des résultats de test décevants porteraient un coup dur à la soi-disant hypothèse amyloïde, l’idée que l’élimination des amas de cellules toxiques qui se lient dans le cerveau peut ralentir le taux de déclin cognitif chez les personnes atteintes.
Alberto Espay, professeur de neurologie à l’Université de Cincinnati, a déclaré que certains chercheurs étaient devenus beaucoup trop attachés à l’hypothèse amyloïde, qui a été testée dans des dizaines d’études qui n’ont pas fourni de preuves concluantes que l’élimination des plaques ralentit le déclin cognitif.
« Nous nous sommes heurtés à un dogme », a-t-il dit. « Et il est très difficile de tester de nouvelles idées lorsque le thème général du financement est centré sur l’idée que l’élimination de l’amyloïde doit être la seule voie à suivre. »
Des résultats décevants pourraient également servir de catalyseur pour un changement dans le financement de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, certains scientifiques faisant valoir que des domaines d’étude prometteurs et des traitements potentiels ont été évincés par l’accent mis par Big Pharma sur l’amyloïde.
L’hypothèse amyloïde est la plus testée des nombreuses théories sur les causes de la maladie d’Alzheimer, qui vont d’une inflammation de certains types de cellules cérébrales à la présence et à la formation de diverses protéines dans le cerveau. Il a fait l’objet de plus d’un cinquième des plus de 2 000 essais cliniques liés à la maladie en 2019.
Le lancement bâclé l’année dernière de l’aducanumab de Biogen – le premier médicament anti-amyloïde à être approuvé et le premier nouveau traitement contre la maladie en près de deux décennies – n’a fait qu’accroître les doutes sur des médicaments similaires.
Aducanumab, qui est vendu sous le nom de marque Aduhelm, a reçu le feu vert accéléré des régulateurs américains malgré des questions sur son efficacité et la robustesse de deux essais cliniques de stade avancé qui ont étayé son approbation. Le scepticisme généralisé parmi les cliniciens s’est encore aggravé lorsque la société a fixé le prix du traitement à 56 000 $ par an, une décision qui a également déclenché une réaction violente parmi les politiciens et les décideurs.
En avril, les autorités américaines ont porté un coup paralysant à Aduhelm en restreignant sévèrement le remboursement par les régimes de santé financés par le gouvernement, une décision qui limite son utilisation à quelques milliers de personnes participant à des essais cliniques. Tout traitement amyloïde similaire approuvé dans le cadre de la procédure accélérée de la FDA serait confronté aux mêmes restrictions, un obstacle qui, selon Eisai, complique le processus d’approbation du lecanemab.
«Oui, j’avoue que cela relève la barre. C’est pourquoi la conception du procès . . . est si important », a déclaré Ivan Cheung, directeur général américain d’Eisai, dans une interview.
Dans le but de renforcer la confiance du public, Eisai mène l’un des plus grands essais jamais entrepris sur un médicament contre la maladie d’Alzheimer, recrutant 1 795 patients aux premiers stades de la maladie. Il a également écarté son partenaire Biogen en assumant ce que Cheung décrit comme «l’autorité décisionnelle finale» au fur et à mesure que le médicament progresse dans le processus réglementaire.
Eisai vise à égaler ou à améliorer les résultats d’un essai antérieur qui a montré que l’administration aux patients d’une dose de 10 mg de lecanemab toutes les deux semaines pendant 18 mois peut ralentir le taux de déclin cognitif de 26 %, par rapport à ceux qui ont reçu un placebo.
Il utilise l’échelle d’évaluation clinique de la démence pour mesurer les symptômes de la démence chez les patients dans six catégories, notamment la mémoire, le jugement et la résolution de problèmes.
Les critiques allèguent que cette échelle est un mécanisme imprécis et se demandent s’il vaut la peine d’approuver des médicaments amyloïdes qui ne peuvent que légèrement réduire le rythme du déclin cognitif et qui peuvent provoquer des effets secondaires potentiellement mortels.
Mais des groupes de patients tels que l’Association Alzheimer affirment que même des retards relativement faibles dans la progression de la maladie peuvent apporter des avantages significatifs aux personnes souffrant d’une maladie en phase terminale.
« Cela pourrait signifier six mois de plus à ce stade où vous pourrez conserver votre indépendance, profiter de votre famille et assister à un mariage », a déclaré Maria Carrillo, directrice scientifique de l’Association Alzheimer.
Malgré la controverse sur Aduhelm, Carrillo a déclaré que c’était une période encourageante pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer, soulignant l’augmentation du financement gouvernemental et les principaux résultats des essais cliniques.
Eisai a déclaré qu’à la suite de la controverse Aduhelm, un résultat montrant un taux de ralentissement inférieur à 25% pourrait « perturber » sa demande d’approbation accélérée du lecanemab par la FDA, un processus qui doit se conclure en janvier.
Dans le cadre de ce processus accéléré, la FDA pourrait approuver le médicament sur la base qu’il réduit la plaque amyloïde et qu’il est seulement « raisonnablement susceptible » de prédire un bénéfice clinique. Ce sont les mêmes critères utilisés pour approuver Aduhelm, une décision controversée qui a entraîné la démission de trois membres d’un comité conseillant la FDA sur le médicament.
Cheung a déclaré qu’il était convaincu que l’essai sur le lecanemab serait un succès et a demandé aux sceptiques de l’amyloïde d’étudier les données avant de porter un jugement. « Tout doit être basé sur des faits. . . J’espère que nous aurons un débat équitable », a-t-il déclaré.
Pour Biogen, le succès pourrait aider à reconstruire sa réputation ternie après le lancement désastreux d’Aduhelm, qui a déclenché 1 milliard de dollars de réduction des coûts, le départ de son directeur général et des enquêtes par plusieurs agences gouvernementales américaines.
Ronald Petersen, directeur du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la Mayo Clinic, a déclaré que si l’essai sur le lecanemab était un « absolument négatif », il ne serait pas bon pour « l’hypothèse amyloïde ». Mais il a dit que cela n’enterrerait pas complètement la théorie en raison des résultats à venir des essais de stade avancé de trois médicaments de Roche et Eli Lilly.
Petersen a déclaré que sa meilleure estimation était que l’un des essais montrerait un impact clinique positif, bien que d’une ampleur modeste.
« Cela nous donnerait un pied dans la porte pour les traitements, car en fin de compte, il faudra une thérapie combinée pour avoir un voilà genre d’effet », a-t-il dit.
« Si ces quatre [trials] ne montrent vraiment aucune preuve d’un quelconque impact clinique. . . cela peut simplement suggérer que nous devrions probablement chercher ailleurs des cibles cliniques », a-t-il ajouté.