De nombreux laboratoires ne s’aventurent pas dans ce type de recherche, explique Pengfei Li. « Si vous oubliez une fois de changer les nutriments ou s’il y a une contamination accidentelle, vous perdrez des mois de travail. » Pengfei Li, chercheur postdoctoral à Erasmus MC à Rotterdam, se tient dans le laboratoire où il cultive des organoïdes depuis six ans. Il utilise des mini-organes humains pour étudier, entre autres, le fonctionnement et le traitement de virus tels que l’hépatite et le corona.
D’un incubateur, il sort un récipient en plexiglas à douze compartiments ronds contenant une solution saline jaunâtre : les nutriments. Au fond de chaque compartiment se trouve une goutte de gel blanc laiteux, dans laquelle l’organoïde – en l’occurrence l’intestin – peut se développer. Ils ont des fonctions similaires à celles des organes à part entière, mais nécessitent des soins attentifs. « Nous changeons la nourriture toutes les 48 heures. »
Il revient tout juste de huit jours de vacances. Une exception, dit-il. « Je suis célibataire et je ne rends visite à ma famille que pendant le Nouvel An chinois. C’est pourquoi je passe presque tout mon temps aux Pays-Bas pour mes recherches.» Et cela s’avère payant. Depuis qu’il a commencé son doctorat à Rotterdam en 2018, il a contribué à plus de quarante publications. Sa thèse et ses recherches sur le virus mpox, anciennement virus de la variole du singe, lui ont valu deux prix de l’Association néerlandaise de microbiologie médicale.
Vous étudiez une collection colorée de virus. Comment ça se fait?
« Lorsque j’ai commencé mon doctorat, je me concentrais principalement sur l’hépatite E. Mais deux ans plus tard, pendant le confinement, j’étais chez moi et on se demandait encore si je pourrais terminer mon doctorat. Je me sentais retenu par le virus, alors j’ai décidé avec mon co-superviseur de faire quelque chose. Par exemple, j’ai étudié quels médicaments peuvent aider contre la variante Omikron. L’année suivante, mpox s’est présenté aux Pays-Bas et j’ai décidé de m’y concentrer également.
Comment fabrique-t-on des organoïdes ?
« Nous les cultivons de deux manières. Nous isolons les organoïdes hépatiques et intestinaux des tissus de patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale, et les organoïdes cutanés sont fabriqués en reprogrammant les cellules du sang ou de la peau en cellules souches. Vous pouvez utiliser des substances de croissance pour les transformer en différents types de cellules, qui se transforment en mini-organes.
Lorsqu’il place la boîte contenant les organes intestinaux au microscope, on peut voir un champ de cellules de forme irrégulière. Ils sont éloignés les uns des autres et semblent croître à différentes profondeurs dans le gel. « S’ils ne sont pas contents, ça se voit, les tissus sont sombres et déformés. »
On peut utiliser des animaux de laboratoire, mais ils ne développent pas les mêmes ulcères que les humains
Qu’est-ce qui rend la croissance si difficile ?
« Il faut des semaines, voire des mois, pour qu’un organoïde atteigne sa maturité. Pendant ce temps, vous devez lui donner les bonnes hormones de croissance et les bonnes protéines au bon moment, puis diviser et transférer l’organoïde pour éviter le surpeuplement. Les organoïdes fabriqués à partir de tissus de patients se développent également assez lentement, surtout lorsque le donneur est plus âgé.
« De plus, la plupart des organoïdes n’ont pas leur propre système immunitaire, ils sont donc facilement infectés par des bactéries ou des champignons. »
Et pourtant, ça vous dérange ?
« C’est vrai, car les organoïdes présentent des avantages. Prenez par exemple nos recherches sur le mpox. Vous pouvez utiliser des animaux de laboratoire pour étudier ce virus, mais ils ont beaucoup de poils, ils ne développent donc pas les mêmes plaies que les humains. Nous préférons donc un modèle qui ressemble davantage à la peau humaine – et qui ne contient pas non plus d’animaux.
Et les cellules humaines cultivées ?
« Cette option n’est pas non plus géniale. Les lignées cellulaires immortelles sont faciles à utiliser mais ont accumulé toutes sortes de mutations au fil des années. De plus, ils ne sont constitués que d’un seul type de cellules, ce qui signifie qu’ils réagissent différemment aux virus et aux médicaments. Les organoïdes, quant à eux, se développent en plusieurs types de cellules et se développent sous forme 3D, tout comme les humains. Par exemple, les organoïdes cutanés ont la même structure en couches que la peau humaine et peuvent même faire pousser des follicules pileux et des cheveux. Cela en fait un modèle approprié pour la recherche MPOX.
Nous voulons voir ce qui se passe lorsque des virus rencontrent des microplastiques dans des organoïdes
Que pouvez-vous découvrir avec ça ?
« Grâce à des techniques microscopiques, nous avons observé comment le virus affecte la structure de la peau et comment le médicament antiviral tecovirimat bloque la production du virus. L’efficacité de ce médicament a longtemps été mise en doute. Les patients qui reçoivent le médicament s’améliorent souvent après une ou deux semaines, mais on ne sait toujours pas si cela est dû au tecovirimat ou à leur propre système immunitaire. Nos recherches montrent que le médicament fonctionne, mais surtout s’il est administré immédiatement après l’infection.
« Depuis, je recherche un anti-inflammatoire adapté, car ce sont principalement les inflammations massives qui causent des dommages aux patients. Nous travaillons donc sur un nouveau modèle organoïde auquel nous ajoutons également des cellules immunitaires. Nous voulons avoir une meilleure idée des mécanismes par lesquels le virus induit une inflammation, et nous chercherons ensuite un moyen qui puisse intervenir dans ce domaine.
Et vous avez récemment commencé à diriger votre propre groupe de recherche sur les microplastiques, pourquoi ce sujet ?
« Presque tout ce que nous utilisons contient du plastique. Nous l’ingérons quotidiennement via notre alimentation et même le matériel chirurgical laisse des microplastiques dans notre corps. Nous avons également récemment appris que les virus et les bactéries présents dans le corps peuvent se lier à ces morceaux de plastique. Pendant la pandémie, les scientifiques ont découvert que les microplastiques pouvaient accélérer la propagation du coronavirus. Nous voulons donc voir ce qui se passe lorsque des virus rencontrent des microplastiques dans des organoïdes. L’utilisent-ils pour se cacher du système immunitaire et des médicaments antiviraux, ou sont-ils découverts et éliminés plus tôt ? Nos premiers résultats montrent que cela diffère selon le virus.
Je me suis maintenant habitué à ce pays et à mon laboratoire
Que voulez-vous réaliser avec cela ?
« À long terme, je souhaite rechercher s’il existe une bactérie capable de digérer les microplastiques dans l’organisme, ou un autre micro-organisme. Les microplastiques ont également un effet sur les maladies non transmissibles telles que la stéatose hépatique. Mon objectif ultime est de trouver une solution à ce problème.
Voulez-vous faire ça aux Pays-Bas ?
«C’est mon plan. Ici, l’équilibre entre vie professionnelle et vie privée est bien meilleur, même si j’ai toujours l’habitude chinoise de travailler très dur. (rires) Je me suis désormais habitué à ce pays et à mon laboratoire. J’ai de bonnes relations avec mes collègues et je collabore souvent avec d’autres universités néerlandaises. Si je veux rester ici, je devrai bientôt obtenir une bourse, mais heureusement, je reçois beaucoup de soutien de mon département.