Peuh la plupart des gens sont des nains, un terme générique et souvent utilisé dans un sens large ou péjoratif (les nains pour désigner les enfants, les « nains et danseurs », les « psycho-nains », nain par opposition à géant). Mais celui des « nains » est un monde complexe, et très, très compliqué. Un monde fait de tant d’efforts, de visites médicales et d’une bonne dose d’art de s’en sortir. Pour eux, ou plutôt pour ceux (la plupart) dont la condition est déterminée par un mutation génétique rare appelée achondroplasie (1 sur 25 000 naissances), cependant, de nos jours, il y a une grande nouveauté.
Un médicament contre l’achondroplasie, une révolution
L’Agence italienne des médicaments (AIFA) a en effet autorisé la mise sur le marché en Italie du premier et actuellement le seul médicament qui peut les aider à grandir. « Voxzogo, de BioMarin, peut être administré en injection sous la peau par jour aux enfants d’au moins 2 ans dont les « épiphyses », ou l’extrémité arrondie des os longs (c’est-à-dire le fémur, le tibia et le péroné, l’humérus, le radius et le cubitus), ne sont pas fermées. Et cela se produit généralement vers l’âge de 12-14 ans », explique-t-il Maria Francesca Bedeschi, généticienne à l’UOSD of Medical Genetics IRRCS Foundation Ca ‘Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano et professeur adjoint de l’École de spécialisation en génétique médicale et orthodontie.
C’est une révolution pour les personnes atteintes d’achondroplasie (321 en Italie, entre 2 et 18 ans) et leurs familles. Cette mutation a en effet des conséquences importantes et non seulement, comme on pourrait le penser de l’extérieur, l’esthétique. L’effet le plus visible est oui la petite taille (un mâle atteint une taille moyenne d’environ 1,32 mètre et une femelle d’environ 1,24 mètre). Mais le déficit de croissance osseuse peut devenir grave des répercussions également sur sa santé et son bien-être psychologique.
Maria Francesca Bedeschi, achondroplasie, généticienne à l’UOSD de la Fondation IRRCS de génétique médicale Ca ‘Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano et professeur adjoint de l’École de spécialisation en génétique médicale et orthodontie.
Complications de l’achondroplasie
« Les complications les plus importantes», explique Bedeschi,« Ils s’inscrivent dans les premiers mois et dans les premières années de la vie: comme la compression du foramen magnum, c’est-à-dire l’ouverture à la base du crâne qui, en cas de rétrécissement, peut comprimer le cerveau ou la moelle épinière. Mais aussi l’hypoplasie médiofaciale : c’est-à-dire la croissance inégale de la partie centrale du visage par rapport au reste du visage. Encore une fois, balancement permanent du bas du dos, sténose de la colonne vertébrale et otites récurrentes. Dans les premières années, l’hypotonie des membres et les défauts de courbure de la colonne vertébrale étaient fréquents ».
Les personnes atteintes d’achondroplasie ont généralement un tronc de taille moyenne, les membres étant plus courts que les proportions corporelles habituelles. Alors que la tête est grande et avec un front proéminent. Cela seul, par exemple, rend plus difficile pour un enfant de commencer à marcher. Mais aussi saisir des objets, monter des escaliers, se laver la tête, prendre un café au comptoir d’un bar à l’enfant qui devient un garçon et un homme.. La conformation du visage a aussi ses effets : sur la respiration, avec des rhinites fréquentes, des ronflements nocturnes et des risques d’apnée. Et au palais, généralement étroit, à corriger avec des traitements orthodontiques pour éviter les malocclusions dentaires.
Le préjugé social envers les nains
Ensuite, il y a l’aspect social, celui des préjugés, comme expliqué dans Nanêtre Marco Sessaprésident de AISAC. C’est l’Association pour l’information et l’étude de l’achondroplasie, un point de référence pour les familles confrontées quotidiennement à cette condition. Comme le dit Sessa, une « personne naine » a les mêmes aspirations, passions et objectifs qu’une personne dite valide. Pourtant, il vit au quotidien avec une stigmatisation sociale difficile à ignorer. Il y a bien sûr des millénaires de préjugés derrière eux : les nains, dans les cours des nobles et des rois, même dans l’Égypte ancienne des pharaons, ils étaient des bouffons et des imbéciles. Au cirque, nano est synonyme de clown. Et dans les traditions et les contes folkloriques, ils sont comme des hobbits, différents à qui la partie principale touche rarement. Si un acteur avec Peter Dinklage a réussi à devenir une star, l’acteur italien atteint d’achondroplasie Gianluca Cofone dénonce plutôt l’effort de briser les stéréotypes.
Le test ADN et l’achondroplasie
Achondroplasie il peut être diagnostiqué avant l’accouchement mais généralement seulement en fin de grossesse. « Un test ADN fœtal courant (qui est réalisé en prélevant du sang maternel) ne permet pas de l’identifier, qui est un test de dépistage des principales anomalies chromosomiques fœtales et de certaines microdélétions », explique Bedeschi. A moins qu’il y ait une suspicion, par familiarité, qui conduise à réaliser des investigations génétiques spécifiques, la mutation qui conduit à l’achondroplasie n’est même pas recherchée. En fait, il y aurait trop de mutations possibles à « rechercher ». « Ce serait comme chercher une aiguille dans une botte de foin », déclare Bedeschi.
Il s’agit d’une mutation du gène qui code pour le récepteur FGFR3 et qui amène les cellules cartilagineuses, appelées chondrocytes, à envoyer en continu des signaux pour ralentir la croissance osseuse. Étant donné que les récepteurs FGFR3 sont toujours hyperactifs, les signaux de ralentissement de la croissance osseuse l’emportent sur les signaux de croissance osseuse. Par conséquent, les cellules cartilagineuses ne parviennent pas à s’aligner pour former un nouvel os, ce qui nuit à la croissance osseuse.
La troisième morphologie et le « diagnostic inattendu »
Cette mutation montre les premiers effets sur le fœtus vers le troisième trimestre de la grossesse: « Typiquement, à l’occasion de la troisième échographie morphologique, on note un essoufflement fémoral prononcé, accompagné d’une macrocéphalie ». Et ce que, dans le jargon, on appelle un « diagnostic inattendu » prend forme. « En dehors de cela dans le cas d’un parent atteint d’achondroplasie, où le risque de transmission à l’enfant est de 50%, dans tous les autres cas, la condition survient « de novo »« . Autrement dit, aucun des parents n’est porteur d’une quelconque mutation.
photo de Lorenzo Ceva Valla pour Aisac
La seule intervention possible : l’allongement des os
Jusqu’à présent, il n’existait aucun médicament pour l’achondroplasie. La seule intervention possible pour augmenter la taille était chirurgicale : une procédure longue et douloureuse pour allonger les os. « Elle se déroule généralement dès l’âge de 6 ans et consiste en la rupture des os du centre et leur allongement au moyen de fixateurs externes »explique Bedeschi. D’abord les deux tibias se cassent et s’allongent, puis les deux fémurs, et si vous le souhaitez, vous pouvez ensuite recommencer avec les tibias. Un processus de plusieurs années, au cours duquel la fatigue peut devenir insupportable.
Avec l’introduction de Voxzogo, l’allongement ne se termine certainement pas par la réduction en pâte. Sur la base des études réalisées, la croissance rendue possible par ce médicament est d’environ 1,57 cm de hauteur par anà la fois dans la colonne vertébrale et dans les membres inférieurs. S’il le pouvait, cette croissance pourrait être combinée avec celle dérivée de l’allongement, l’amélioration serait vraiment exceptionnelle. « Il n’y a aucune indication contraire de l’AIFA », explique Bedeschi. «Mais il convient de souligner que les cas suivis n’ont pas été opérés. Le fait que la croissance induite par le médicament se situe aux extrémités des os longs, alors que la croissance par allongement dans la partie centrale, fait réfléchir.
Comment fonctionne le nouveau médicament
De quoi s’agit-il? « Voxzogo est un peptide natriurétique de type C modifié (CNP) qui régule la signalisation du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) et, par conséquent, favorise la formation osseuse endochondrale» explique Bedeschi.
Le Voxzogo de BioMarin avait obtenu l’autorisation de mise sur le marché de l’Agence européenne des médicaments (EMA) en août 2021 sur la base de l’ensemble des données de son programme de développement clinique, dont les résultats de l’étude randomisée de phase 3 en double aveugle, contrôlée contre placebo. Le 13 septembre, cependant, l’autorisation de mise sur le marché d’Aifa.
Comme pour tous les médicaments contre les maladies rares, Voxzogo est aussi très cher : on parle d’environ 300 mille dollars par an (mais alors évidemment cela dépend du prix que l’Aifa négociera avec BioMarin). Le remboursement de Voxzogo en Italie, prévu aujourd’hui pour la tranche d’âge allant de 5 à 14 ans, c’est donc très important. Et l’extension du remboursement est prévue prochainement également aux enfants à partir de 2 ans, puisque, évidemment, plus on commence tôt, mieux c’est.
Une injection tous les soirs et des contrôles périodiques
L’administration, comme nous l’avons dit, doit se faire par injection sous-cutanée : une chaque soir, dans la région des fesses, de l’abdomen ou des cuisses. « Il est important de varier pour éviter que des effets indésirables ne se produisent, et la zone deviendra enflammée» déclare Bedeschi. «Mais encore plus important, c’est que l’enfant en fasse l’expérience paisiblement. Les parents, qui feront physiquement l’injection, doivent aussi être préparés dans ce sens ». L’administration doit se faire le soir aussi pour le possibilité que cela entraîne une baisse de la pression artérielle, un effet secondaire possible, quoique dans de faibles pourcentages. « Les enfants sous traitement devront effectuer des contrôles périodiques dans les centres de référence. Tous les trois mois, les 6 premiers mois, puis tous les six mois pendant toute la durée du traitement ».
Un enfant atteint d’achondroplasie qui a pris le nouveau médicament Voxzogo, Photo BioMarin www.biomarin.com/our-treatments/products/voxzogo/
Beaucoup l’embaucheront, mais pas tous
D’un point de vue général de l’harmonie corporelle, « plus vous commencez tôt, plus il y a de chances que votre physionomie change de manière positive ». De toute évidence, les enfants entrant en traitement, s’ils sont inscrits dans d’autres essais de médicaments pour tester d’autres médicaments, devront quitter ces essais, afin de ne pas compromettre les résultats. « Mais ce n’est pas si évident de penser que tous les enfants atteints d’achondroplasie commenceront à prendre du Voxzogo. L’aspect psychologique est fondamental, et les parents doivent absolument en tenir compte : il y a beaucoup d’enfants qui rejettent l’idée d’une injection quotidienne, ainsi que les étirements« . Cette option a été choisie très fréquemment en Italie « et moins, par exemple, en Allemagne ».
L’importance d’une approche sereine. Des parents
Dans tous les cas, un soutien psychologique aux enfants mais aussi aux familles afin de faire des choix éclairés est indispensable. «C’est banal de le dire mais je remarque que les enfants, et les garçons les plus sereins, sont ceux dont les parents ont développé le sentiment de culpabilité qu’ils portent en eux, même sans le savoir. Si le diagnostic est véritablement métabolisé et la diversité acceptée, les complications sont gérées et les aspects psychologiques sont annulés ». C’est un exploit, bien sûr.
Mais sur une note positive, le Dr Bedeschi le donne : « Je peux dire aux parents des petits, accrochez-vous. Les premières fois sont les plus difficiles : à cause des complications, qui surviennent les premières années. A cause de l’aspect psychologique, le vôtre. Mais aussi parce que vous ne connaissez pas encore vos enfants. Ce, ayant un développement cognitif normal, ils ont un énorme potentiel de développement« . Bref, les enfants rassureront les adultes dès qu’ils le pourront. « Lorsque les garçons atteints d’achondroplasie entrent dans leur adolescence, nous ne les voyons plus. Mais pas seulement parce que l’ère des complications est révolue. Ils disparaissent de notre vue parce qu’ils sont heureux« .
iO Donna © REPRODUCTION RÉSERVÉE