Un diagnostic de lupus a bouleversé la vie de Janina Paech, une adolescente allemande. Ancienne cavalière passionnée et aspirante médecin, son cœur, son foie et ses reins ont commencé à défaillir à l’âge de 21 ans.
À court d’espoir, son père Stefan a contacté le professeur Georg Schett, un médecin de l’autre côté de l’Allemagne, qui testait une thérapie génique cellulaire approuvée pour traiter les patients atteints de cancer du sang chez les personnes souffrant de lupus.
Paech est devenue la troisième patiente à recevoir une thérapie cellulaire à base de récepteurs d’antigènes chimériques (Car-T) pour traiter une maladie auto-immune comme le lupus, qui est causée par l’attaque des cellules saines par le système immunitaire. Quelques jours après avoir reçu la perfusion, la fatigue invalidante et les douleurs articulaires qui avaient gâché le début de l’âge adulte de Paech se sont dissipées. Trois ans plus tard, elle est toujours en rémission.
« Le docteur Schett m’a sauvé la vie », a déclaré Paech, qui est sur le point de devenir médecin. « Parfois, j’oublie que j’étais malade. »
Les premiers résultats offrent de l’espoir à des millions de patients atteints de maladies auto-immunes – dont quatre sur cinq sont des femmes, probablement en raison d’anomalies génétiques associées au chromosome X – qui ne répondent pas au traitement stéroïdien conventionnel et sont confrontés à la menace d’une défaillance multiviscérale.
Ils ont également renouvelé l’enthousiasme quant au potentiel du Car-T – et relancé les débats sur la sécurité, les contraintes de fabrication et le coût entourant le traitement.
« Cela change vraiment la donne », a déclaré Schett, rhumatologue à l’hôpital universitaire d’Erlangen, dans l’est de l’Allemagne. « La plupart des gens pensaient que lorsqu’on souffre d’une maladie auto-immune, il faut affaiblir le système immunitaire pour toujours. Aujourd’hui, nous disposons d’une seule injection qui ressemble beaucoup à un remède. »
Alors qu’un seul des 15 patients traités jusqu’à présent a connu une légère récidive de la maladie, Schett a renforcé les perspectives d’un traitement qui a été approuvé pour la première fois pour certains cancers du sang en 2017, mais qui était tombé en disgrâce en raison d’obstacles de fabrication et d’inquiétudes concernant les effets secondaires.
« Schett a insufflé une nouvelle vie au Car-T », a déclaré Yatin Suneja, analyste en biotechnologie chez Guggenheim, une société de services financiers, le comparant à l’immunologiste américain Carl June, pionnier du traitement. « Si ce que nous voyons actuellement s’avère vrai, ce sera une affaire très importante. »
Selon Beacon Intelligence, vingt-neuf traitements Car-T différents pour les maladies auto-immunes, allant de la myosite, une maladie inflammatoire musculaire, à la sclérose en plaques, sont actuellement testés dans le cadre d’essais cliniques par des fabricants de médicaments, dont Novartis et Bristol Myers Squibb.
Mais des obstacles subsistent pour que son utilisation soit généralisée. Seuls 35 000 patients atteints de lymphome et de leucémie ont été traités par Car-T aux États-Unis depuis son approbation il y a sept ans. En comparaison, on estime que 204 000 Américains souffrent de lupus érythémateux disséminé, une forme grave de la maladie.
Le traitement, qui peut coûter jusqu’à 530 000 dollars et doit être produit et administré en moins de quinze jours, repose sur une procédure complexe au cours de laquelle les lymphocytes T d’un patient sont extraits, remaniés chimiquement puis réintroduits pour attaquer les cellules responsables de la maladie.
Peter Maag, directeur général de Kyverna Therapeutics, qui a traité 30 patients atteints de maladies auto-immunes avec son Car-T, a comparé le traitement à une transplantation cardiaque. « Votre cœur est en train de lâcher. Que faites-vous ? Vous avez besoin d’un autre cœur », a déclaré Maag.
Comparé aux résultats quasi parfaits de l’essai du professeur Schett, Kyverna a connu quelques ratés. Environ un tiers des 30 participants à l’essai ont encore eu besoin d’un traitement aux stéroïdes après avoir reçu le Car-T ; presque tous les patients ont souffert d’un syndrome de libération de cytokines, dans lequel le système immunitaire réagit de manière excessive au traitement ; et trois patients ont été affectés par des effets secondaires neurologiques plus graves et un a rechuté après six mois.
Steven Nichtberger, directeur général de Cabaletta, une autre société de biotechnologie qui teste le Car-T pour les maladies auto-immunes, notamment la myosite et la sclérodermie, une maladie de la peau, a déclaré que le domaine « monterait et descendrait en fonction de la capacité d’un médicament à reproduire les données de Schett ».
Cabaletta, conseillé par Schett, a traité deux patients auto-immuns avec Car-T, aidant les deux à obtenir une rémission sans médicament pendant plusieurs mois sans effets secondaires.
Paech rapporte des infections respiratoires deux fois par mois qui nécessitent parfois des antibiotiques, mais sa vie est en grande partie sans entraves, tandis que le premier patient de Schett est maintenant en rémission sans médicament depuis plus de cinq ans. Les données suggèrent que les patients atteints de lupus traités par Car-T peuvent toujours développer une réponse immunitaire contre de nombreux vaccins, contrairement à ceux qui prennent régulièrement des stéroïdes immunosuppresseurs pour contrôler la maladie.
Mais les patients ont besoin de trois séances de chimiothérapie pour préparer leur corps au traitement par Car-T, ce qui les laisse avec de la fièvre ou de la fatigue. Cabaletta teste le traitement sur des patients non exposés à la chimiothérapie, ce qui pourrait ouvrir le traitement « à presque tous les patients atteints de maladies auto-immunes, et pas seulement aux patients gravement malades », prédit Nichtberger.
Il a ajouté : « Si le pire des cas se produit et que ce traitement est approuvé pour une utilisation chez seulement 10 % des patients atteints de lupus, de myosite et de sclérodermie, cela représente encore plusieurs ordres de grandeur supérieurs au nombre de patients atteints de cancer actuellement éligibles. »
Les contraintes d’approvisionnement limitant la disponibilité des traitements pour les patients atteints de cancer du sang, il ne sera pas facile d’accroître la capacité à proposer le Car-T à des millions de patients supplémentaires.
« C’est vraiment tragique. Il existe sur le marché une thérapie cellulaire qui guérirait très probablement [patients] « Et ils meurent encore parce que les sociétés pharmaceutiques ne peuvent pas fournir suffisamment de lots », a déclaré Fabian Gerlinghaus, directeur général de Cellares, une start-up qui a un budget de fabrication de 380 millions de dollars. accord d’approvisionnement avec Bristol Myers Squibb.
Une autre méthode de fabrication, connue sous le nom de Car-T allogénique, utilisée entre autres par Allogene, soutenu par Pfizer, supprime une étape car elle utilise des cellules de donneurs, mais son efficacité n’est pas prouvée. Les premières données ont également montré que le médicament Blincyto d’Amgen, qui cible le cancer et engage les cellules T, s’est montré efficace chez six patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, qui ne seraient pas confrontés aux mêmes défis de chaîne d’approvisionnement que le Car-T.
La technologie principale de Cellares, la navette cellulaire, vise à intégrer le processus de fabrication dans un seul appareil. Elle permet de produire des doses de Car-T pour 16 patients en même temps, tout en réduisant les coûts de fabrication jusqu’à 50 % par rapport aux sous-traitants classiques. Une autre start-up, Ori Biotech, a également développé un module similaire pour accélérer la fabrication de Car-T.
Pendant ce temps, les patients de Schett, dont presque tous sont des jeunes femmes, espèrent que ce traitement pourra être approuvé et mis à la disposition d’un plus grand nombre de patients.
« Pour l’instant, la thérapie est très chère… mais j’aimerais voir cette thérapie utilisée non seulement pour traiter le lupus, mais aussi d’autres maladies », a déclaré Paech, aujourd’hui âgée de 24 ans. « Je veux que d’autres jeunes femmes atteintes de lupus reçoivent cette bénédiction. »