Deux astronomes ont découvert les plus petits régulateurs d’une cellule

Les deux scientifiques adoraient observer les étoiles lorsqu’ils étaient enfants, mais ils se sont rencontrés lors de recherches sur le plus petit régulateur génétique : le micro-ARN.

Victor Ambros (70 ans) et Gary Ruvkun (72 ans) recevront le prix Nobel de physiologie et de médecine, a-t-on annoncé lundi, pour la découverte du micro-ARN – une classe de molécules qui régulent de manière surprenante les gènes qui sont actifs dans une cellule. Ces molécules sont essentielles au développement et au fonctionnement de tous les organismes multicellulaires, y compris les humains.

La découverte d’Ambros et Ruvkun dans le petit ver C. elegans a révélé une nouvelle dimension de la régulation des gènes. Les micro-ARN sont importants pour le développement des embryons, pour le fonctionnement des cellules, et jouent également un rôle dans leur déraillement. La recherche sur les micro-ARN est pertinente pour le traitement du diabète, du cancer et des maladies auto-immunes.

La régulation par ce micro-ARN s’effectue en profondeur dans la cellule. Sur la base des informations génétiques stockées dans son ADN, chaque cellule de notre corps fabrique les protéines dont elle a besoin pour son fonctionnement. Un gène – la recette d’une protéine – est copié sur un « morceau de papier », une chaîne de molécules appelées ARN messager (ARNM). Ces déchets vont aux machines de production de protéines dans la cellule. La protéine en question y est fabriquée sur la base de ces informations.

Manière insoupçonnée

Les protéines sont nécessaires à toutes les fonctions des cellules et des organes du corps. Ce sont des protéines différentes dans chaque tissu : une sélection de protéines différente est nécessaire dans le foie et dans le cerveau. Dans les années 1960, on a découvert que les « facteurs de transcription » jouaient un rôle dans le processus de formation des protéines. Ces facteurs se lient à l’ADN et garantissent que l’IRM soit réalisée ou non – par la suite, les protéines associées sont également créées dans une plus ou moins grande mesure. On a longtemps pensé que le mystère de la régulation génique avait été résolu grâce à cette découverte.

Mais Ambros et Ruvkun ont découvert une manière complètement différente et insoupçonnée par laquelle les cellules régulent quelles protéines doivent être ajoutées et lesquelles ne doivent pas être ajoutées. Lorsque les micro-ARN se lient à l’ARN messager, celui-ci ne peut plus être converti en protéines.

Le duo s’est rencontré alors qu’il travaillait comme post-doctorant dans le laboratoire du biologiste Robert Horvitz au Massachusetts Institute of Technology à la fin des années 1980. Les deux biologistes moléculaires ont mené des recherches sur le petit ver de Horvitz, qui a remporté avec deux autres un prix Nobel en 2002. Caenorhabditis elegansun modèle couramment utilisé pour étudier les gènes. L’animal mesure un millimètre de long et n’est constitué que d’un millier de cellules, mais comme d’autres organismes, il possède de nombreux tissus différents, comme un intestin, des muscles et un système nerveux. L’effet d’une mutation dans un gène peut donc être rapidement constaté.

Morceau de ficelle

Ambros et Ruvkun ont travaillé à Horvitz sur deux gènes différents : lin-4 et lin-14. Les deux semblent avoir une influence sur la croissance de C. elegans. Une erreur dans le gène lin-4 a produit des vers inhabituellement gros, tandis qu’une erreur dans le gène lin-14 a produit des vers inhabituellement petits. Il est vite devenu évident que ces deux gènes s’influencent mutuellement. D’une manière ou d’une autre, le lin-4 a supprimé l’activité du lin-14. Mais comment ?

Victor Ambros est ensuite allé à l’Université Harvard et s’est concentré sur le lin-4. Il voulait savoir à quoi ressemblait ce gène et où il se trouvait exactement dans le génome du ver. Il lui a fallu le plus grand effort pour mettre la main sur l’ARN messager de Lin-4. Et quand cela a finalement fonctionné, il s’est avéré qu’il s’agissait d’un morceau d’ARN inhabituellement petit, composé de seulement 22 éléments constitutifs, qui ne codait pas du tout pour une protéine. Ce n’était pas une IRM, mais quelque chose de plus petit : un micro-ARN.

Pendant ce temps, Gary Ruvkun travaillait sur le Lin-14 dans son propre laboratoire. Il s’est avéré que ce n’était qu’un gène associé à l’IRM. Mais il a constaté que le dernier morceau du brin d’ARNm n’était pas du tout utilisé dans la production de protéines, mais semblait être impliqué dans l’inhibition par lin-4.

Ambros et Ruvkun ont comparé leurs résultats et ont proposé une nouvelle idée révolutionnaire : la régulation de la production de protéines peut se produire non seulement avant la transcription de l’IRM à partir de l’ADN, mais également après. Le petit morceau de micro-ARN, lin-4, adhère au gros ARNm de lin-14 et empêche ainsi cette chaîne de se retrouver dans la machinerie de production de protéines.

Règne animal

Ils avaient découvert une nouvelle façon dont les cellules régulent quelles protéines doivent être produites et en quelles quantités. Mais lorsque Ambros et Ruvkun ont publié leur découverte en 1993, le monde scientifique a suscité peu de réactions. C’était si inhabituel que les chercheurs pensaient que c’était quelque chose qui ne se produisait que chez le ver C.elegans. Ruvkun lui-même ne voit pas encore que cela mérite un prix Nobel, dit-il. « Nous étions jeunes et c’était tellement bizarre. »

Cela a changé en 2000, lorsque Ruvkun a publié sa découverte d’un deuxième micro-ARN, let-7. Cela s’est avéré exister dans tout le règne animal, y compris dans les cellules humaines. Le domaine de la recherche a explosé.

Plus d’un millier de micro-ARN différents ont désormais été découverts chez l’homme. Il semble qu’il s’agisse de molécules hautement conservées au cours de l’évolution, qui remplissent leur fonction dans les cellules depuis des centaines de millions d’années. Chacun de ces micro-ARN chez l’homme régule un certain nombre de gènes différents – et vice versa. Un même gène peut être sous l’influence de plusieurs micro-ARN.

Messagerie vocale

Ruvkun et Ambros ont déjà reçu de nombreux prix pour leur découverte de micro-ARN et figuraient tous deux en bonne place sur la liste des favoris du prix Nobel. Pourtant, apparemment, ils n’avaient pas compté là-dessus. C’est sa femme qui a répondu au téléphone de Ruvkun, et ce n’est qu’à ce moment-là qu’il a répondu lui-même. Le Comité Nobel n’a pas pu joindre Ambros et a donc dû lui laisser un message sur son téléphone portable.

L’intérêt de Ruvkun pour la science a commencé lorsque, enfant, il a vu le premier satellite de communication passer au-dessus du ciel de San Francisco. Après une année sabbatique au cours de laquelle il a passé du temps à planter des arbres avec d’autres hippies, il s’est concentré sur la biologie génétique à Harvard.

Victor Ambros fut le premier scientifique de la famille. Son père était un immigrant polonais qui a rencontré sa mère aux États-Unis, avec qui il a démarré une ferme. Ambros a grandi parmi les vaches et les cochons, mais, comme Ruvkun, s’est intéressé très tôt à l’astronomie et a lui-même construit un télescope. Une fois à l’université, il a décidé qu’il était trop mauvais en mathématiques pour poursuivre ses études en physique. Parallèlement, il tombe amoureux de la biologie et de la génétique.

La découverte conjointe selon laquelle le lin-4 et le lin-14 s’influencent mutuellement a mentionné Ambros « l’un des moments les plus précieux de ma carrière », même s’il ne réalisait pas encore que ce qu’ils avaient découvert dans un ver était un mécanisme général pour toutes sortes d’organismes.

Sang et urine

Des groupes de recherche du monde entier travaillent désormais sur les micro-ARN. Aux Pays-Bas, Michiel Pegtel mène des recherches sur les micro-ARN à l’UMC d’Amsterdam. Il est enthousiasmé par le prix Nobel décerné à Ruvkun et Ambros, même s’il arrive tard. « Ils ont fait leurs découvertes il y a des décennies, je pense qu’ils ont dû attendre un peu car un prix Nobel venait d’être décerné aux découvreurs du ‘petit ARN interférent’, qui est très similaire. » Andrew Fire et Craig Mello ont reçu le prix Nobel en 2006 pour ce mécanisme naturel de désactivation des gènes.

Pegtel se rend justement à Belgrade pour donner une conférence sur les micro-ARN. Il a lui-même découvert que les cellules du corps communiquent via de minuscules vésicules contenant des micro-ARN. Il étudie, entre autres, comment les micro-ARN peuvent être détectés dans le sang et l’urine, par exemple pour détecter le cancer. « Au début, cela semblait impossible. »

Il y a beaucoup de nouveaux développements dans le domaine, dit Pegtel. « Nous sommes de plus en plus en mesure de prédire comment les micro-ARN, combinés les uns aux autres, peuvent influencer la croissance et la division cellulaires. Et nous nous rapprochons d’une thérapie où nous pourrions désactiver certains micro-ARN pour rendre les cellules plus sensibles aux traitements contre le cancer.

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