Les pénuries d’isotopes nucléaires rares qui réduisent rapidement la taille des tumeurs menacent de compromettre le développement de traitements révolutionnaires dans lesquels les entreprises de santé ont investi des milliards de dollars, avertissent les experts du domaine naissant des produits radiopharmaceutiques.
En combinant un isotope nucléaire avec un anticorps, ces médicaments microscopiques, également appelés radioligands, délivrent une charge toxique directement aux cellules cancéreuses. Mais l’actinium 225, l’isotope le plus couramment utilisé dans le traitement expérimental, dont les protons et neutrons en désintégration émettent un puissant rayonnement « alpha », est de plus en plus rare.
Dépendant largement des réserves décroissantes de matériaux radioactifs précurseurs provenant des stocks soviétiques et américains de l’époque de la guerre froide, les entreprises ont du mal à obtenir suffisamment d’actinium pour traiter les milliers de patients inscrits aux essais cliniques.
Mais ils parient que cette forme de radiothérapie hautement ciblée pourrait devenir la prochaine grande innovation dans le traitement du cancer s’ils parviennent à surmonter ces défis liés à la chaîne d’approvisionnement. Alors que la moitié des patients atteints de cancer reçoivent une radiothérapie traditionnelle, les radioligands ont le potentiel d’offrir un traitement plus puissant avec moins d’effets secondaires à des millions de patients.
Jeff Legos, responsable mondial de l’oncologie chez Novartis, a déclaré que les produits radiopharmaceutiques pourraient devenir « une thérapie courante » pour lutter contre les « grands cancers traditionnels », qui font de la maladie la première cause de décès dans le monde. Les analystes de Morgan Stanley prévoient que le marché des produits radiopharmaceutiques représentera 39 milliards de dollars de ventes d’ici 2032, contre 7 milliards de dollars en 2022.
Le lancement du médicament Pluvicto de Novartis, qui est devenu son deuxième traitement radiopharmaceutique approuvé en 2022 et est principalement utilisé pour cibler le cancer de la prostate, a été entravé par des pénuries de lutétium, un autre isotope. Si ces problèmes ont désormais été résolus, l’industrie est confrontée à d’autres goulots d’étranglement, notamment avec l’actinium-225.
L’actinium 225 n’étant pas présent dans la nature, les fournisseurs de matériel médical doivent chercher très loin les matières premières à partir desquelles ils peuvent extraire l’isotope.
La start-up britannique PanMediso a contacté l’Autorité britannique de démantèlement nucléaire pour obtenir l’accès aux sous-marins nucléaires déclassés comme source de radium-226, un précurseur de l’actinium-225, mais les pourparlers ont échoué, selon des personnes informées des discussions.
La société de biotechnologie radiopharmaceutique RayzeBio, qui a été acquise par Bristol Myers Squibb pour 4,1 milliards de dollars cette année, a été contrainte de suspendre le recrutement de patients dans un essai de stade avancé d’un médicament contre le cancer à base d’actinium pendant plusieurs mois avant de redémarrer ce mois-ci.
L’effet « coup de canon » de l’actinium et sa demi-vie de 10 jours, ce qui signifie que ses ondes radio sont rapidement éliminées du corps, en font le traitement idéal contre le cancer, a déclaré Chris Levesque, directeur général de TerraPower, la société d’ingénierie nucléaire soutenue par Bill Gates, qui a commencé la production commerciale de l’isotope cette année. « La nature n’aurait pas pu mieux planifier les choses. »
La ruée vers les matières premières à base d’actinium 225 a perturbé le marché. En 2019, Eckert & Ziegler, un fournisseur allemand d’isotopes, a tenté de payer une entreprise de gestion des déchets nucléaires pour qu’elle élimine le radium, mais les parties n’ont pas pu s’entendre sur un prix, selon des sources proches de l’entreprise.
Un gramme de radium peut créer 1 curie (unité de mesure de la radioactivité nommée en hommage à la chimiste française Marie Curie) d’actinium, ce qui permet de traiter environ 1 000 patients. Cette somme pourrait valoir jusqu’à 10 millions de dollars aujourd’hui, selon les sources.
« Les entreprises sont prêtes à payer n’importe quoi pour obtenir des matières premières à base d’actinium, mais il n’y a pas de vendeurs volontaires, tout le monde accumule ce qu’il a », a déclaré John Carney, directeur général d’Itheranostics, qui conseille les groupes pharmaceutiques sur l’approvisionnement en médicaments nucléaires. Bristol Myers Squibb, AstraZeneca et Eli Lilly ont dépensé ensemble près de 8 milliards de dollars au cours de l’année écoulée pour acquérir des biotechs dont les principaux médicaments sont à base d’actinium-225.
Selon les estimations de l’industrie, il n’y a pas plus de 2 curies d’actinium 225 disponibles chaque année dans le monde. L’actinium 225 destiné aux essais cliniques provient soit de l’agence nucléaire publique russe Rosatom, soit des réserves en baisse du ministère américain de l’Énergie en thorium 229, qui peut être utilisé pour créer de l’actinium 225 lors de son processus de désintégration. Les matériaux médicaux sont exemptés du régime de sanctions imposé à la Russie après son invasion de l’Ukraine.
Mais ces réserves s’épuisent et les groupes pharmaceutiques cherchent désormais ailleurs leurs matières premières – et explorent même des isotopes alternatifs, comme le plomb 212.
« Bien que les méthodes de production d’actinium soient très bien caractérisées, il n’a jamais été nécessaire de le faire à grande échelle jusqu’à aujourd’hui », a déclaré Aryeh Sand, banquier d’affaires chez Solomon Partners, qui a conseillé plus de 10 transactions radiopharmaceutiques. « Nous devons maintenant intensifier ces activités. La production d’isotopes, même avec des matières premières moins complexes, est tout simplement difficile, ce n’est pas pour les âmes sensibles. »
La plupart des fournitures de radium 226 d’Eckhert & Ziegler proviennent d’équipements de curiethérapie désaffectés, une forme rudimentaire de traitement du cancer mise au point par Curie et qui consistait à injecter des matières radioactives directement dans le corps du patient. L’entreprise utilise ensuite un accélérateur de particules appelé cyclotron pour projeter l’isotope avec un faisceau de protons afin de le transformer en actinium 225.
Jay Simon, directeur de l’exploitation d’Eckhert & Ziegler, a déclaré que la société avait été approchée par de nombreux groupes pharmaceutiques et biotechnologiques, mais qu’elle avait été prudente quant à son engagement dans de nouveaux accords d’approvisionnement jusqu’à ce qu’elle soit « plus précise » quant à la vitesse à laquelle elle pourrait livrer.
Levesque s’attendait à ce que TerraPower soit en mesure de produire suffisamment d’actinium pour 500 000 doses de radioligand par an d’ici 2030, mais il a déclaré que cela « n’est pas vraiment suffisant » pour un marché qui pourrait éventuellement traiter plus de 50 types de cancer. TerraPower extrait l’actinium-225 du thorium-229 en décomposition, qu’elle a acheté au gouvernement américain.
L’intense concentration des efforts d’approvisionnement sur l’actinium 225 — longtemps annoncé par les chercheurs comme l’isotope idéal pour attaquer les cellules cancéreuses — signifie qu’il pourrait encore devenir le matériau de référence pour conduire la révolution radiopharmaceutique, a déclaré Levesque.
Mais si les réserves d’actinium 225 ne peuvent pas être augmentées rapidement, certains prédisent une ruée vers d’autres matériaux comme le plomb 212, qui libère un rayonnement « bêta » moins puissant mais provoquant moins d’effets secondaires.
« Il est très possible que les entreprises commencent à voir les mérites du plomb-212, tant en termes de chaînes d’approvisionnement que de toxicité, car il dépose davantage d’isotope dans la tumeur », a déclaré Carney d’Itheranostics.
« Il existe une alternative à l’actinium si l’industrie pharmaceutique décide d’appuyer sur ce bouton. »
Illustrations de Ian Bott