Apenas una década después de que se inventara Crispr, el primer fármaco en hacer uso de la revolucionaria tecnología de edición de genes estará con los reguladores a finales de año, con la promesa de que eventualmente transformará el tratamiento de enfermedades genéticas.
En 2012, las ganadoras del Premio Nobel Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier publicaron un artículo científico que demostraba que una parte clave del sistema inmunitario bacteriano podría usarse para cortar el ADN: interrumpiendo, eliminando o corrigiendo errores genéticos.
Su descubrimiento inició una carrera de nuevas empresas para crear tratamientos transformadores, y posiblemente incluso curativos, que se ha desarrollado mucho más rápido que los avances anteriores en biología.
La ganadora del Premio Nobel Jennifer Doudna co-publicó un artículo en 2012 que demuestra que una parte clave del sistema inmunológico bacteriano podría usarse para cortar el ADN © Innovative Genomics Institute, UC Berkeley
El primero en acercarse al éxito es Crispr Therapeutics que, en asociación con el grupo de biotecnología Vertex, espera presentar datos de ensayos de última etapa para obtener la aprobación de su tratamiento para las enfermedades hereditarias de la sangre anemia de células falciformes y beta talasemia a los reguladores de la UE y el Reino Unido al final. de 2022.
Sus datos más recientes muestran que todos los pacientes con células falciformes estaban libres de síntomas y que la gran mayoría de los pacientes con talasemia beta ya no dependían de las transfusiones.
Doudna dijo que era «extraordinario» que los pacientes de células falciformes como Victoria Gray, que fue tratada en el primer ensayo hace tres años, ya hayan sido «efectivamente curados de la enfermedad genética».
“Una de las cosas más sorprendentes y emocionantes para mí es lo rápido que ha sido posible aplicarlo en la clínica”, dijo al Financial Times. “Ha sido la base de varias empresas, ha creado decenas de miles de millones de dólares en valor y muchos, muchos miles de puestos de trabajo”.
En consecuencia, los grandes grupos farmacéuticos como Pfizer, Bayer y Regeneron han tomado nota y han formado asociaciones con los pioneros. Los analistas predicen que los fabricantes de medicamentos pronto estarán en el mercado para comprar empresas Crispr, en parte con la esperanza de adquirir la herramienta para mejorar los tratamientos innovadores para el cáncer.
Pero el desarrollo de Crispr también planteó preguntas importantes sobre la ética de la edición de genes y sus efectos a largo plazo.
Muchos científicos condenaron a un investigador chino que reveló en 2018 que había editado el código genético de unas gemelas recién nacidas. También ha habido demandas de propiedad intelectual, debatiendo las contribuciones relativas de Doudna y Charpentier, y Feng Zhang del Instituto Broad, quien escribió un artículo que muestra cómo funciona Crispr en humanos.
Para las nuevas empresas que trabajan en los medicamentos Crispr, la caída general de las acciones de biotecnología, algunos ensayos fallidos y las preocupaciones de seguridad en el campo adyacente de la terapia génica han hecho la vida más difícil. Se ha vuelto más difícil convencer a los inversores de que esta revolución tiene poder de permanencia.
Y cuando se aprueben los primeros medicamentos Crispr, queda la cuestión de persuadir a las aseguradoras y los gobiernos para que paguen los altos precios, justo cuando la reforma de los precios de los medicamentos vuelve a estar en la agenda de EE. UU., el mercado farmacéutico más grande del mundo.
El momento del “transistor” de la biotecnología
Vijay Pande, socio general de la firma de capital de riesgo Andreessen Horowitz, compara Crispr con la invención del transistor, que revolucionó el diseño de computadoras.
“Estamos en las primeras etapas. Creo que donde estamos ahora es tal vez similar a la década de 1960 en las computadoras”, dijo.
El desafío científico más grande que queda es administrar Crispr a otros órganos, más allá de las áreas relativamente más fáciles de la sangre, el hígado y los ojos. Kiran Musunuru, especialista en edición de genes de la Universidad de Pensilvania, dijo que los investigadores ya están comenzando a hacer algunos progresos.
“Va a explotar en los próximos 10 años”, dijo. «Eso va a ser transformador porque ampliará en gran medida la cantidad de enfermedades que podemos tratar con Crispr en pacientes».
El éxito científico de Crispr se debe en parte a que puede utilizar o adaptar la tecnología desarrollada y aplicada en la terapia génica, un método para administrar genes faltantes a pacientes que se ha utilizado para tratar afecciones potencialmente mortales como la atrofia muscular espinal.
También se ha beneficiado de la explosión de datos sobre el genoma humano, que ayuda a los científicos a comprender a qué genes apuntar.
“Lo que es tan notable de Crispr es que el momento fue el correcto”, dijo Doudna.
Los científicos se basaron rápidamente en el descubrimiento original. Hace unos cinco años, crearon la edición básica, que puede realizar cambios más precisos. Pfizer se ha asociado con la empresa de edición de base Beam Therapeutics en un acuerdo por valor de hasta 1350 millones de dólares, con la esperanza de desplegar su experiencia en nanopartículas lipídicas, desarrolladas a partir de su trabajo en la vacuna contra el covid-19, como una forma de ofrecer tratamientos Crispr.
Si bien la mayoría de los ensayos aún se enfocan en enfermedades raras, la compañía de edición de base Verve trató recientemente a su primer paciente en un estudio dirigido a una condición genética que causa colesterol alto, que algún día podría usarse en un mercado de millones de pacientes.
Crispr también se está utilizando para mejorar un tipo de tratamiento contra el cáncer personalizado llamado terapia CAR-T, que podría ser lo que tiente a las compañías farmacéuticas a adquirir biotecnologías especializadas más pequeñas, según el analista de Jefferies, Maury Raycroft.
Los grandes grupos farmacéuticos cuentan con enormes cantidades de efectivo y varios de ellos necesitan desarrollar sus proyectos de medicamentos antes de que caduquen patentes significativas al final de la década.
John Leonard, director ejecutivo de Intellia, que realizó la primera entrega de Crispr en el cuerpo (en lugar de extraer células, modificarlas y devolverlas) como parte de su ensayo para el tratamiento de una enfermedad hepática, dijo que es «esencialmente una conclusión inevitable» que cada una gran compañía farmacéutica tendrá que tener alguna capacidad Crispr.
Escepticismo saludable
No todo el mundo está convencido. Después de dos años prósperos durante la pandemia, todo el sector biotecnológico está sufriendo. Los inversionistas generalistas están menos enfocados en la atención médica y los especialistas están preocupados de que demasiadas empresas se hagan públicas demasiado pronto, a menudo sin ningún dato clínico.
El índice de biotecnología Nasdaq cayó un 21 por ciento el año pasado, pero las empresas de Crispr cayeron aún más. Las acciones de Intellia han caído un 61 por ciento en el último año, Verve un 42 por ciento, las acciones de Editas han bajado un 73 por ciento y Beam Therapeutics y Crispr Therapeutics han perdido alrededor del 40 por ciento de su capitalización de mercado cada una.
Nooman Haque, director gerente de ciencias de la vida y atención médica de Emea en el prestamista especializado Silicon Valley Bank, dijo que 2019 y 2020 fueron años récord para el sector, y para las terapias génicas en particular, pero ahora los inversores se están dando cuenta de que todavía hay desafíos por delante.
“Existe el realismo de que, si bien la tecnología puede ser maravillosa e impresionante, la fría y dura realidad del negocio es ¿cuánto me van a pagar por ello? ¿Seré sustancialmente mejor que la competencia y en qué grupo de pacientes en particular?” él dijo.
El mercado también se ha visto sacudido por varios contratiempos en los ensayos clínicos de terapias génicas, aunque no específicamente por Crispr.
En 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. rechazó una terapia para la hemofilia de BioMarin y solicitó más datos, aunque desde entonces recibió una aprobación condicional en la UE. Más recientemente, la terapia génica de VBL para el cáncer de ovario no demostró ser mejor que la atención estándar existente, mientras que Biogen desembolsó más de 500 millones de dólares después del fracaso de dos ensayos de terapia génica.
Aún más preocupante para algunos inversionistas fue que las pruebas se detuvieron debido a preocupaciones de seguridad. El año pasado, la FDA detuvo varios ensayos por temor a que las terapias pudieran aumentar el riesgo de cáncer. Los más destacados fueron dos de BlueBird Bio. Un ensayo se reinició después de que se descubrió que el caso de leucemia en un participante no estaba relacionado con el fármaco. Pero en otro, se estableció un vínculo, aunque los asesores del regulador concluyeron que los beneficios del medicamento aún superan los riesgos, y está esperando la aprobación para reiniciar.
Las compañías de Crispr enfatizan que su tecnología es significativamente diferente de las terapias génicas convencionales, que involucran la entrega, en lugar de la edición, de un gen. John Evans, director ejecutivo de Beam Therapeutics, dijo que en algunos tipos de terapia génica no siempre se puede controlar dónde se agrega el gen, pero con Crispr se puede, y la edición de base, la especialidad de Beam, es aún más precisa.
Aún así, a algunos científicos les gustaría esperar más datos sobre cómo las ediciones de Crispr afectan a los pacientes a largo plazo.
Luigi Naldini, pionero de la terapia génica en la Universidad Vita-Salute San Raffaele de Milán, dijo que, en general, las perspectivas para Crispr son «positivas», pero cree que las empresas deberían analizar los datos durante un período más largo.
“No quiero ser una Cassandra, pero en terapia génica tenemos experiencia previa, datos de seguimiento durante mucho tiempo. Los eventos adversos a nivel del genoma no surgen instantáneamente”, dijo.
Esta semana hubo buenas noticias para las terapias génicas cuando el tratamiento de Bluebird Bio para la beta-talasemia recibió la aprobación de la FDA. Tiene un precio de catálogo en EE. UU. de 2,8 millones de dólares, lo que lo convierte en el fármaco de dosis única más caro de la historia.
Evans señala que los inversores parecen estar diferenciando entre las dos áreas: las acciones de las empresas que utilizan terapias génicas que se basan en un método de administración común que utiliza vectores lentivirales han bajado mucho más que las empresas Crispr.
“Ha sido una especie de historia de dos sectores dentro de la medicina, entre la terapia génica, que hasta ahora todavía está en una especie de corriente descendente al tratar problemas técnicos, problemas de seguridad. y luego la edición de genes, que creo que todavía está en ascenso, en realidad, a pesar de la volatilidad”, dijo.
Las terapias génicas pueden haber proporcionado componentes clave para Crispr, pero no resolvieron el problema de cómo pagar medicamentos únicos potencialmente curativos. Los fabricantes de medicamentos argumentan que los altos precios (la terapia génica única Zolgensma de Novartis para tratar la atrofia muscular espinal tiene un precio de catálogo en EE. UU. de 2,1 millones de dólares) son un buen valor porque ahorran años de costos de atención médica para pacientes gravemente enfermos.
Steve Seedhouse, analista de Raymond James, dijo que la industria está discutiendo cómo hacer que los precios altos sean más aceptables, incluso distribuyendo los pagos durante cinco años o cobrando solo si un tratamiento funciona. “No está del todo claro a largo plazo si el alto precio en sí mismo será aceptable”, dijo.
Si se aprueba su tratamiento de células falciformes, probablemente el próximo año, Crispr Therapeutics será el primero en probar el mercado para un medicamento Crispr. Samath Kulkarni, director ejecutivo de Crispr Therapeutics, lo dijo y Vertex tendrá que “sentar las bases para toda una nueva clase de medicamentos”.
“En última instancia, cambiará la cara de la industria”, dijo.