Dos astrónomos descubrieron los reguladores más pequeños de una célula

A ambos científicos les encantaba mirar las estrellas cuando eran niños, pero se encontraron en la investigación de los reguladores genéticos más pequeños: el microARN.

Victor Ambros (70) y Gary Ruvkun (72) recibirán el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, según se anunció el lunes, por el descubrimiento del microARN, una clase de moléculas que regulan de forma sorprendente qué genes están activos en una celda. Estas moléculas son esenciales para el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos multicelulares, incluidos los humanos.

El descubrimiento de Ambros y Ruvkun en el diminuto gusano C. elegans reveló una nueva dimensión de la regulación genética. El microARN es importante para el desarrollo de los embriones, para el funcionamiento de las células y también desempeña un papel en su descarrilamiento. La investigación sobre microARN es relevante para el tratamiento de la diabetes, el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

La regulación por este microARN tiene lugar en lo profundo de la célula. A partir de la información genética almacenada en su ADN, cada célula de nuestro cuerpo produce las proteínas que necesita para su funcionamiento. Un gen (la receta de una proteína) se copia en un “papel de desecho”, una cadena de moléculas denominada ARN mensajero (ARNM). Esa chatarra va a la maquinaria de producción de proteínas de la célula. La proteína en cuestión se elabora allí en función de esa información.

Camino insospechado

Las proteínas son necesarias para todas las funciones de las células y órganos del cuerpo. Se trata de proteínas diferentes en cada tejido: se requiere una selección diferente de proteínas en el hígado que en el cerebro. En los años 60 se supo que los llamados “factores de transcripción” desempeñan un papel en el proceso de formación de proteínas. Estos factores se unen al ADN y garantizan que la resonancia magnética se realice o no; posteriormente, también se crean, en mayor o menor medida, las proteínas asociadas. Durante mucho tiempo se pensó que el misterio de la regulación genética se había resuelto con este descubrimiento.

Pero Ambros y Ruvkun descubrieron una forma completamente diferente e insospechada en la que las células regulan qué proteínas se deben agregar y cuáles no. Cuando los microARN se unen al ARN mensajero, ya no pueden convertirse en proteínas.

El dúo se conoció mientras trabajaba como postdoctorado en el laboratorio del biólogo Robert Horvitz en el Instituto de Tecnología de Massachusetts a finales de los años 1980. Los dos biólogos moleculares investigaron en Horvitz el pequeño gusano que ganó el Premio Nobel junto con otros dos en 2002. Caenorhabditis elegansun modelo comúnmente utilizado para estudiar genes. El animal mide un milímetro de largo y está formado por sólo mil células, pero como otros organismos tiene muchos tejidos diferentes, como intestino, músculos y sistema nervioso. De este modo, se puede comprobar rápidamente el efecto de una mutación en un gen.

Pedazo de la cuerda

Ambros y Ruvkun trabajaron en Horvitz en dos genes diferentes: lin-4 y lin-14. Ambos parecían tener influencia en el crecimiento de C. elegans. Un error en el gen lin-4 produjo gusanos inusualmente grandes, mientras que un error en lin-14 produjo gusanos inusualmente pequeños. Pronto quedó claro que estos dos genes se influenciaban mutuamente. De alguna manera, lin-4 suprimió la actividad de lin-14. ¿Pero cómo?

Luego, Victor Ambros fue a la Universidad de Harvard y se centró en lin-4. Quería saber cómo era ese gen y dónde estaba ubicado exactamente en el genoma del gusano. Le costó un gran esfuerzo conseguir el ARN mensajero de lin-4. Y cuando finalmente funcionó, resultó ser un trozo de ARN inusualmente pequeño, sólo 22 bloques de construcción, que no codificaba ninguna proteína en absoluto. No fue una resonancia magnética, sino algo más pequeño: microARN.

Mientras tanto, Gary Ruvkun estaba trabajando en lin-14 en su propio laboratorio. Resultó ser sólo un gen con la resonancia magnética asociada. Pero vio que el último trozo de la cadena de ARNm no se utilizaba en absoluto en la producción de proteínas, sino que parecía estar implicado en la inhibición por lin-4.

Ambros y Ruvkun compararon sus hallazgos y propusieron una nueva idea revolucionaria: la regulación de la producción de proteínas puede ocurrir no sólo antes de que la resonancia magnética se transcriba a partir del ADN, sino también después. El pequeño trozo de microARN, lin-4, se adhiere al gran ARNm de lin-14 y así evita que esa cadena acabe en la maquinaria de producción de proteínas.

Reino animal

Habían descubierto una nueva forma en que las células regulan qué proteínas deben producirse y en qué cantidades. Pero cuando Ambros y Ruvkun publicaron su descubrimiento en 1993, hubo poca reacción por parte del mundo científico. Era tan inusual que los investigadores pensaron que era algo que solo ocurría en el gusano C.elegans. El propio Ruvkun aún no veía que fuera digno de un Premio Nobel, dijo. “Éramos jóvenes y era muy peculiar”.

Eso cambió en 2000, cuando Ruvkun publicó su descubrimiento de un segundo microARN, let-7. Resultó que esto existía en todo el reino animal, incluidas las células humanas. El campo de investigación explotó.

Actualmente se han descubierto en humanos más de mil microARN diferentes. Parecen ser moléculas evolutivamente altamente conservadas que han estado desempeñando su función en las células durante cientos de millones de años. Cada uno de esos microARN en humanos regula varios genes diferentes, y viceversa. Un solo gen puede estar bajo la influencia de varios microARN.

Correo de voz

Ruvkun y Ambros ya han recibido muchos premios por su descubrimiento del microARN y ambos figuraban en los primeros puestos de las listas de favoritos al Nobel. Sin embargo, aparentemente no habían contado con ello. El teléfono de Ruvkun fue contestado por su esposa, sólo entonces él mismo contestó el teléfono. El Comité Nobel no pudo localizar a Ambros y por eso tuvo que dejarle un mensaje en su teléfono móvil.

El interés de Ruvkun por la ciencia comenzó cuando, siendo niño, vio pasar el primer satélite de comunicaciones sobre el cielo de San Francisco. Después de un año sabático durante el cual pasó un tiempo plantando árboles con otros hippies, se centró en biología genética en Harvard.

Victor Ambros fue el primer científico de la familia. Su padre era un inmigrante polaco que conoció a su madre en Estados Unidos, con quien fundó una granja. Ambros creció entre vacas y cerdos, pero, al igual que Ruvkun, se interesó por la astronomía a una edad temprana y él mismo construyó un telescopio. Una vez en la universidad, decidió que era demasiado malo en matemáticas para continuar con la física. Al mismo tiempo, se enamoró de la biología y la genética.

El descubrimiento conjunto de que lin-4 y lin-14 se influyeron mutuamente mencionado ambros “uno de los momentos más valiosos de mi carrera”, aunque todavía no se daba cuenta de que lo que habían encontrado en un gusano era un mecanismo general para todo tipo de organismos.

Sangre y orina

Grupos de investigación de todo el mundo están trabajando ahora en microARN. En los Países Bajos, Michiel Pegtel investiga el microARN en la UMC de Ámsterdam. Está entusiasmado con el Premio Nobel para Ruvkun y Ambros, aunque llega tarde. “Hicieron sus descubrimientos hace décadas, creo que tuvieron que esperar un poco porque se acababa de otorgar un Premio Nobel a los descubridores del ‘pequeño ARN de interferencia’, que es muy similar”. Andrew Fire y Craig Mello recibieron el Premio Nobel en 2006 por este mecanismo natural de desactivación de genes.

Resulta que Pegtel está de camino a Belgrado para dar una conferencia sobre microARN. Él mismo descubrió que las células del cuerpo se comunican a través de pequeñas vesículas que contienen microARN. Investiga, entre otras cosas, cómo se pueden encontrar microARN en la sangre y la orina, por ejemplo para detectar cáncer. “Eso parecía imposible al principio”.

Hay muchos avances nuevos en este campo, afirma Pegtel. “Cada vez somos más capaces de predecir cómo los microARN combinados entre sí pueden influir en el crecimiento y la división celular. Y nos estamos acercando a una terapia en la que podamos desactivar ciertos microARN para hacer que las células sean más sensibles a los tratamientos contra el cáncer”.

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