El diagnóstico de lupus cambió por completo la vida de la adolescente alemana Janina Paech. Antes, una entusiasta jinete y aspirante a médica, su corazón, hígado y riñones comenzaron a fallar cuando cumplió 21 años.
Sin esperanzas, su padre Stefan recurrió al profesor Georg Schett, un médico del otro lado de Alemania que estaba probando una terapia genética basada en células aprobada para tratar a pacientes con cáncer de sangre en pacientes con lupus.
Paech se convirtió en la tercera paciente que recibió Car-T, o terapia celular con receptores de antígenos quiméricos, como tratamiento para una enfermedad autoinmune como el lupus, que es causada por el ataque del sistema inmunológico a las células sanas. A los pocos días de recibir la infusión, la fatiga paralizante y el dolor en las articulaciones que habían arruinado la adultez temprana de Paech se habían disipado. Tres años después, todavía está en remisión.
“El doctor Schett me salvó la vida”, dijo Paech, que está a punto de recibirse como médica. “A veces me olvido de que estuve enferma”.
Los primeros hallazgos ofrecen esperanza a millones de pacientes con enfermedades autoinmunes (cuatro de cada cinco de los cuales son mujeres, probablemente debido a anomalías genéticas asociadas con el cromosoma X) que no responden al tratamiento convencional con esteroides y enfrentan la amenaza de insuficiencia orgánica múltiple.
También han renovado el entusiasmo sobre el potencial de Car-T y reavivado los debates sobre la seguridad, las limitaciones de fabricación y los costos relacionados con el tratamiento.
“Realmente está cambiando el panorama”, dijo Schett, reumatólogo del Hospital Universitario de Erlangen, en el este de Alemania. “La mayoría de la gente pensaba que cuando se tiene una enfermedad autoinmune, hay que suprimir el sistema inmunológico para siempre. Ahora, tenemos una única inyección que se parece mucho a una cura”.
Dado que solo uno de los 15 pacientes tratados hasta el momento ha experimentado una recurrencia leve de la enfermedad, Schett ha aumentado las perspectivas de un tratamiento que se aprobó por primera vez para algunos tipos de cáncer de sangre en 2017, pero que había caído en desgracia debido a obstáculos de fabricación y preocupaciones sobre los efectos secundarios.
“Schett ha insuflado nueva vida a Car-T”, dijo Yatin Suneja, analista de biotecnología de la firma de servicios financieros Guggenheim, comparándolo con el inmunólogo estadounidense Carl June, pionero del tratamiento. “Si lo que estamos viendo ahora resulta ser cierto, será algo muy importante”.
Según Beacon Intelligence, veintinueve tratamientos diferentes con Car-T para enfermedades autoinmunes, que van desde la miositis, una enfermedad inflamatoria muscular, hasta la esclerosis múltiple, se están probando en ensayos clínicos por empresas farmacéuticas como Novartis y Bristol Myers Squibb.
Sin embargo, persisten barreras para su implementación más amplia. Desde su aprobación hace siete años, solo 35.000 pacientes con linfoma y leucemia han sido tratados con Car-T en los EE. UU. En comparación, se estima que 204.000 estadounidenses padecen lupus eritematoso sistémico, una forma grave de la enfermedad.
El tratamiento, que puede costar hasta 530.000 dólares y debe producirse y entregarse en menos de quince días, se basa en un procedimiento complejo mediante el cual se extraen las células T del paciente, se rediseñan químicamente y luego se reintroducen para atacar las células que causan la enfermedad.
Peter Maag, director ejecutivo de Kyverna Therapeutics, que ha tratado a 30 pacientes autoinmunes con su Car-T, comparó el tratamiento con un trasplante de corazón. “El corazón se está rindiendo. ¿Qué se puede hacer? Se necesita otro corazón”, dijo Maag.
En comparación con los resultados casi perfectos del ensayo del profesor Schett, Kyverna ha experimentado algunos contratiempos. Alrededor de un tercio de los 30 participantes del ensayo todavía necesitaban tratamiento con esteroides después de recibir el Car-T; casi todos los pacientes experimentaron algún síndrome de liberación de citocinas, por el cual el sistema inmunológico reacciona de forma exagerada al tratamiento; y tres pacientes se vieron afectados por efectos secundarios neurológicos más graves y uno recayó después de seis meses.
Steven Nichtberger, director ejecutivo de Cabaletta, otra empresa biotecnológica que está probando Car-T para trastornos autoinmunes, entre ellos la miositis y la esclerodermia, una enfermedad de la piel, dijo que el campo «surgiría y caería dependiendo de la capacidad de un medicamento para replicar los datos de Schett».
Cabaletta, asesorado por Schett, ha tratado a dos pacientes autoinmunes con Car-T, ayudándolos a lograr una remisión sin medicamentos durante varios meses y sin efectos secundarios.
Paech informa de infecciones respiratorias dos veces al mes que a veces requieren antibióticos, pero en general su vida está libre de problemas, mientras que el primer paciente de Schett lleva ya más de cinco años en remisión sin fármacos. La evidencia sugiere que los pacientes con lupus tratados con Car-T todavía pueden generar una respuesta inmunitaria contra muchas vacunas, a diferencia de los que toman regularmente esteroides inmunosupresores para controlar la enfermedad.
Pero los pacientes necesitan tres sesiones de quimioterapia para preparar sus cuerpos para la Car-T, lo que les deja con fiebre o fatiga. Cabaletta está probando el tratamiento en pacientes no expuestos a la quimioterapia, lo que podría abrir el tratamiento “a casi todos los pacientes autoinmunes, no solo a los gravemente enfermos”, predijo Nichtberger.
Agregó: “Si ocurre el peor de los casos y este tratamiento se aprueba para su uso en solo el 10 por ciento de los pacientes con lupus, miositis y esclerodermia, eso sigue siendo varios órdenes de magnitud mayor que el número de pacientes con cáncer que actualmente son elegibles”.
Como las limitaciones de suministro limitan la disponibilidad de tratamientos para pacientes con cáncer de sangre, ampliar la capacidad para ofrecer Car-T a millones de pacientes más no será fácil.
«Es realmente trágico. Hay una terapia celular en el mercado que probablemente curaría [patients] «Y siguen muriendo porque las compañías farmacéuticas no pueden suministrar lotes suficientes», dijo Fabian Gerlinghaus, director ejecutivo de Cellares, una empresa emergente que tiene una inversión de fabricación de 380 millones de dólares. Acuerdo de suministro con Bristol Myers Squibb.
Otro método de fabricación, conocido como Car-T alogénico, utilizado por Allogene, una empresa respaldada por Pfizer, entre otras, elimina un paso, ya que utiliza células de donantes, pero su eficacia no está demostrada. Los primeros datos también mostraron que el fármaco de Amgen, Blincyto, que se dirige a las células T y que se dirige al cáncer, mostró eficacia en seis pacientes con artritis reumatoide, que no enfrentarían los mismos desafíos en la cadena de suministro que Car-T.
La principal tecnología de Cellares, el Cell Shuttle, pretende integrar el proceso de fabricación en un único equipo. Permite producir dosis de Car-T para 16 pacientes al mismo tiempo, reduciendo al mismo tiempo los costes de fabricación hasta en un 50% en comparación con los proveedores tradicionales. Otra start-up, Ori Biotech, también ha desarrollado un módulo similar para acelerar la fabricación de Car-T.
Mientras tanto, los pacientes de Schett, casi todos mujeres jóvenes, esperan que este tratamiento pueda ser aprobado y estar disponible para más pacientes.
“Por ahora, la terapia es muy cara… pero me encantaría ver que esta terapia se use no solo para tratar el lupus sino también otras enfermedades”, dijo Paech, que ahora tiene 24 años. “Quiero que otras mujeres jóvenes con lupus reciban esa bendición”.