Bir zamanlar şaka yollu “blobografi” olarak adlandırılan saha bilimciler uzun bir yol kat etti.
Kriyojenik elektron mikroskobu, eskiden biyomoleküllerin amorf görüntülerini sağladığı biliniyordu. Artık vücudun en küçük yapı taşlarını görüntülemek için mevcut en yüksek doğruluk yöntemlerinden biri haline geldi. Aynı zamanda Pazartesi günü 40 milyon dolarlık A Serisi turla gizlice ortaya çıkan yeni bir biyoteknoloji şirketi olan Gandeeva’nın da önemli bir ayağı. Şirket, ilaç keşif sürecini hızlandırmak için bu yüksek çözünürlüklü görüntüleri bir dizi makine öğrenimi aracıyla birleştirmeyi planlıyor.
“Başladığımızda sahip olduğumuz bu hayali gerçekleştirmek için yaklaşık 15 yıllık özel bir çaba gerekti: proteinleri atomik çözünürlükte bir elektron mikroskobunda tam anlamıyla görselleştirmek. Biz ve diğerleri bunun yapılabileceğini gösterdiğimizde, bunun ilaç keşfini dönüştürmek ve devrim yaratmak için gereken kritik araç olduğunu anladım” dedi.
Gandeeva’nın tezi, diye devam ediyor, gerçekte olabilecek bir platform yaratmakla ilgili. öğrenmek kriyo-Em’deki mevcut ilerlemelerden. Buradaki fikir, bu yüksek çözünürlüklü görüntülerin, eğer faturaya uyan ilaçları bulabilirsek, ilaçların bağlanması için daha önce görülmemiş cepleri ortaya çıkarmaya yardımcı olabileceğidir.
“Altın için kazmak için bir araca sahip olmak bir şeydir, ancak bununla ne yapacağınızı, onu hangi ürüne dönüştüreceğinizi bilmeniz gerekir. Ve bizim durumumuzda bu, hastalar için ilaçlar” dedi.
Şu anda uyuşturucu keşfinin devasa sorunuyla uğraşan birçok şirket var. Gandeeva’nın yaklaşımı, son derece açık bir şekilde ifade edersek, görmenin, vücutta uyuşturulabilir hedefler bulmaya geldiğinde inanmak olduğu şeklindedir.
Sadece çevremizdeki dünyayı gözlemleyerek sayısız bilimsel buluş elde edildi. Ancak vücudun yapı taşları söz konusu olduğunda, belirli mikroskop teknikleri olmadan bu mümkün değildir. Bu alanda on yıllardır önde gelen teknik, bir bilim insanının proteinleri veya molekülleri tam anlamıyla bir kristal halinde bir araya getirdiği ve şeklini, boyutunu ve yönünü yaklaşık olarak belirleyerek ona X-ışınları vurduğu X-ışını kristalografisi olmuştur.
X-ışını kristalografisi ile ilgili sorun, kristalleşme bit – bu süreç zahmetli ve zaman alıcıdır. Cryo-Em’in iyi tarafı, kristalizasyon gerektirmemesidir. Bunun yerine, moleküller hızlı bir şekilde dondurularak 2 boyutlu bir sayfa oluşturulur ve bu daha sonra bir elektron tabancasıyla çekilir. Bu tabaka biyomolekülü elektronlardan korur ve detaylı görüntülerin yakalanmasını sağlar. Bu sayfa aynı zamanda bilim adamlarının kristal kaplı bir yapı ile mümkün olmayan bir süreç olan biyomoleküllerin hareketini yakalamasına da izin veriyor.
Örneğin, küçük yapıların görüntülerini elde etmek mümkündür. boyunca iki angström – bu bir nanometrenin onda biri. (Referans olarak, bir insan saçının genişliği yaklaşık 1 milyon angström).
Cryo-EM’nin hücrede olduğuna dair bazı kanıtlar var. bir patlamanın ortasında. Olarak Doğa Şubat 2020’de rapor edilen bazı bilim adamları, 2024 yılına kadar kriyo-EM tarafından X-ışını kristalografisinden daha fazla protein yapısının belirleneceğini tahmin ediyor. tekniği uygulayın – çünkü çözünürlük büyük ölçüde iyileştirildi.
Solda: Omicron’un başak proteininin Cryo-EM tabanlı haritası (ilk olarak Science’da yayınlanmıştır).
Sağda: p97 AAA ATPase’nin X-ışını kristalografisi ile bilgilendirilmiş bir görüntüsü.
Bu arada, yapısal biyolojide Gandeeva’nın lehine çalışan başka gelişmeler de var. Birincisi, makine öğrenimindeki gelişmeler, proteinlerin nasıl katlandığını tam olarak tahmin etmeyi mümkün kıldı.
Spesifik olarak, proteinlerin nasıl katlandığını tahmin edebilen iki AI motorunun gelişimini gördük: Alphabet’in sahip olduğu AI ekibi DeepMind tarafından geliştirilen AlphaFold ve Washington Üniversitesi’nde geliştirilen RoseTTAFold. RoseTTAFold protein yapılarını belirlemek için saatlerce laboratuvar çalışması gerektirse de, RoseTTAFold şunu tahmin edebildiğini iddia ediyor. on dakikada yapınormal bir oyun bilgisayarında.
Subramaniam tartıştı bu araçların protein yapısı ve işlevi hakkında eşi görülmemiş düzeyde bir içgörü sağladığını, ancak yine de doldurulması gereken boşlukların olacağını (örneğin, yapay zeka tahminlerinin diğerlerinden daha düşük güvenilirliğe sahip bazı unsurları vardır). Cryo-EM, bilim adamlarının bir proteinin belirli alanlarını yakınlaştırmasına veya birçok farklı konformasyonel durumdaki (düşünme kıpırdamaları) proteinlerin görüntülerini yakalamasına, belki de bu boşlukları doldurmasına izin veriyor.
“Yapay zekada yepyeni bir devrim yaşanıyor ve bence herkes merak ediyor: Tüm bunlar ne anlama geliyor? Her zaman Gandeeva’nın tezi olan bu yapay zeka ve kriyo-EM kombinasyonu gerçekten bilet çünkü sadece deneysel veya tek başına tahmin değil” dedi.
“Yapabilirsiniz [use] Bu yapay zeka tabanlı yapısal biyoloji ve etkileşim anlayışları ve bunu doğru çıktıda en yüksek hızda hassas görüntüleme ile birleştirir.”
Şimdiye kadar Gandeeva, kriyo-EM’nin gerçekten yapılabileceğini kanıtlamayı hedefliyor. çabukça ve kolayca hükümet veya üniversite sponsorluğundaki bir bağlamın dışında. Bu önemli, çünkü Subramaniam’ın bu alandaki çalışmalarının çoğu bu ortamlarda gerçekleşti.
Subramaniam, kariyerinin büyük bölümünü Ulusal Kanser Enstitüsünde biyofizik bölümünün şefi olduğu NIH’de geçirdi. Oradan bulmak için gitti en Ulusal Cryo-EM tesisi, hükümet tarafından işletilen bir laboratuvar. NIH’de Gandeeva’nın kriyo-EM tabanlı ilaç keşif platformuna geçmeyi umdu ve laboratuvarı tek başına geliştirmenin milyarlara mal olacağını fark etti.
O zaman, “VC’lerin bu tür bir yaklaşımla ilgisi yoktu” dedi. Ama British Columbia Üniversitesi yaptı. Üniversitede Kanser İlaç Tasarımı Başkanı olmak için NIH’den ayrıldı.
“Burada bulunduğum son birkaç yılda, bunu esasen NIH’de yaptığımızı tekrarlayabileceğimi göstermek için kurdum. Böylece UBC’de bir prototip oluşturabildim ve yatırımcıları bunun hızla yapılabileceğine gerçekten ikna eden şey buydu” dedi.
Kavram kanıtı, hızla üretilen bir kriyo-EM biçiminde geldi. Omicron varyantının başak proteininin görüntüsü, yayınlanan Bilim.
Sonuç olarak, Gandeeva sadece biyolojik fotoğraflar çekme umuduyla kriyo-EM’i paketlemekle kalmıyor, aynı zamanda yeni ilaçlar oluşturmak için gereken süreyi kısaltmayı amaçlayan bir araştırma platformu.
“İlacın tam olarak nereye bağlandığına ve hangi protein yüzeylerini hedeflediğine bakmanın gücü nedeniyle çok fazla zaman ayırabileceğimizi düşünüyoruz. Bu tür bilgiler son derece güçlü çünkü çıkmaz yolları izlemenizi engelliyor,” dedi Subramaniam.
Şirket, bu teknikleri endüstriyel hız ve ölçekte uygulayabileceğini kanıtlamak ve başka hiçbir yerde bulunamayan bilgileri toplamak zorunda kalacak. Gandeeva’nın, Subramaniam’ın platformunun işlevselliğini geliştirmeyi planladığı Vancouver dışındaki bir tesiste altı yıllık bir kira sözleşmesi var.
Dahili olarak amaç, potansiyel uyuşturucu hedeflerini belirleyebileceklerini kanıtlamak için birkaç program ilerletmektir. Subramaniam, tahmin etmesi gerekiyorsa, muhtemelen Gandeeva’nın platformunu onkolojiye uygulamaya başlayacağını söyledi – ancak bu kesin değil.
Bu tur, Lux Capital ve LEAPS tarafından Bayer tarafından yönetildi. Tur, Obvious Ventures, Amgen Ventures, Amplitude Ventures ve Air Street Capital’in katılımını içeriyor. Şirket bugüne kadar 40 milyon dolar topladı.
