Fransız biyoteknoloji girişimi Genel Doğada zaten mevcut olan, ilaç keşfi için umut verici bileşiklerin belirlenmesine yönelik oldukça ölçeklenebilir bir yaklaşım olarak öne sürdüğü şeyin gelişimini hızlandırmak amacıyla 5 milyon Euro’luk bir tohum turunu (mevcut döviz kurlarıyla yaklaşık 5,5 milyon dolar) kapattı. Mikroorganizmalar tarafından üretilen ancak insanlarda tedavi olarak yeniden kullanılabilecek molekülleri elemeye odaklanıyor.
Bu tür moleküller bir zamanlar kimyaya dayalı keşif tekniklerinin kullanıldığı zengin bir ilaç keşfi kaynağıydı. Bunun en önemli örneği, Penicillium’un, küfün laboratuvar petrisinde çoğalmasından sonra tespit edilen antibiyotik etkisidir.
Ancak Generare’nin kurucu ortağı ve baş bilim sorumlusu Dr. Vincent Libis, yeni antibiyotiklerin, antikanserlerin veya diğer ilaçların temelini oluşturabilecek daha az yaygın moleküllerin bulunmasının, büyük miktardaki genetik materyali tarayabilecek yeni bir tür yaklaşım gerektirdiğini söylüyor.
“Bakteriler tarafından üretilen kimyasal molekülleri keşfetmeyle gerçekten ilgileniyoruz” diye açıklıyor. “Onları genlerde kodluyorlar – ki bu temelde [a] genetik reçete [a] molekül. Ve bizim aradığımız şey bu genetik tariflerdir. Ve teknolojilerimizin tamamı yeni genetik tarifleri tespit etmeye ve kodladıkları molekülleri elde etmek için bunları manipüle etmeye odaklanıyor.”
“Bu yüzden [it’s] DNA’yı dizilemek, DNA’yı kesip yapıştırmak için birçok moleküler biyoloji ve biyoinformatik veya hesaplamalı biyoloji, bu genetik tariflerden hangisine ilk önce gitmek istediğinizi belirlemek ve kodladıkları moleküllerin ne olmasını beklediğiniz beğenmek.”
‘Gezegen ölçeğinde’ uyuşturucu avcılığı
Ekim 2022’de kurulan girişim, daha hızlı analize imkan vermek için mikroorganizmaların genetik materyalini milyonlarca parçaya ayırmak için klonlama ve biyosentetiklere dayanan bir teknik geliştirdiğini söylüyor. Bu teknik, ilgilenilen yeni moleküllerin tanımlanmasını çok daha hızlı ve kolay hale getiriyor.
Bir biyoteknoloji için hâlâ genç olmasına rağmen Generare, keşif platformunu 12 ay önce işletmeye başladığından bu yana, ilgilenilen moleküller olarak adlandırdığı 1.000’den fazla “genetik tarifi” tanımlamayı başardı. Bu ilk taşımanın bir kısmı 100’den fazla “yeni” kimyasal molekülü içeriyor ve bir avuç kadarı da antibiyotik aktivitelerine sahip.
Benimsediği yaklaşım, çok geniş bir ağ oluşturmak için bunu ölçeklendirmeye dayanıyor, böylece kirin ortasında saklanan az sayıdaki yararlı bileşiği bulmak için genetik materyal yığınlarını tarayabilir.
CEO ve kurucu ortak Guillaume Vandenesch, TechCrunch’a “Bu moleküller çok başarılı olduğundan, ne kadar çok bulursanız, bir sonraki milyar dolarlık ilacı bulma şansınız da o kadar artar” dedi. “Sanki bir masa oyunu oynuyorsunuz ve çift altılı almaya çalışıyorsunuz ama aynı anda 100 ya da 1000 zar atıyorsunuz.
Generare, Libis’in yaklaşımını destekleyen genetik mühendisliği alanındaki yaklaşık on yıllık çalışmasından yararlanıyor. Temel olarak yöntem, doğal bir molekülü kodlayan bir mikroorganizmadan ekstrakte edilen DNA’nın alınmasını, genetik tarifin bir laboratuvar sunucusuna yerleştirilmesini ve molekülün “onu gerçekten sorgulayabileceğiniz” bir test tüpünde üretilmesini (kendisi buna yazdırma diyor) içerir.
Girişim, bu yöntemin mikropların tüm kimyasal çeşitliliğini keşfetmesine olanak sağladığını söylüyor. Ayrıca, aramayı ne kadar verimli bir şekilde yürütebildiğinin bir sonucu olarak, yeni genetik tariflerin “gezegen ölçeğinde” taranmasına olanak tanıyan platformundan da bahsediyor.
Vandenesch, “Mikroplar tarafından üretilen doğal moleküllerin tüm haritasını keşfetmek istiyorsanız son derece verimli, son derece uygun maliyetli bir teknolojiye sahip olmanız gerekir” diye vurguluyor.
Libis’e göre DNA dizilimi ilaç geliştirmede yaklaşık 15 yıldır kullanılıyor. Daha yakın zamanlarda, yaklaşık beş yıl önce, özellikle doğal molekülleri çıkarmak için DNA dizilimini kullanmaya başlayan bir girişim dalgası başladı. Generare, genetik materyalin analizini hızlandırarak daha önceki çabaları geliştirmeyi hedefliyor.
Libis’in “matematiksel açıdan en verimli uygulaması” olarak adlandırdığı yaklaşımın patentini alıyor.
“Masaya getirdiğimiz şey, yani gerçekten farklılaşan teknoloji, ölçek bunu yapabiliriz,” diyor TechCrunch’a. “Bilinmeyen genetik bir tariften test tüpündeki bir moleküle ulaşma konusunda gerçekten çok daha hızlı bir yeteneğe sahibiz. Ve bu, bu genetik tarifi içeren DNA iplikçiklerini çok hızlı bir şekilde bir laboratuvar türüne dönüştüren ve böylece aktiviteyi ifade edip daha sonra karakterize edebildiğimiz klonlama teknolojimiz tarafından mümkün kılınıyor.”
Süreci, moleküllerin genetik çeşitliliğini ortaya çıkaran göz bağının kaldırılmasına benzetiyor. Startup bunu geniş ölçekte yaparak bileşikleri aynı görünen gruplar halinde düzenleyebilir ve gruplandırabilir; halihazırda patentli moleküller üreten gruplar (ki bunlardan kaçınıyor); ve gelecek vaat eden molekülleri kodlayabilecek gibi görünen gruplar. “Yani DNA’yı rehber olarak kullanarak bunun mümkün kıldığı çok daha düzenli bir araştırmaya sahip oluyorsunuz” diye ekliyor.
Libis şöyle devam ediyor: “Bir DNA parçasını alıp onu başka bir laboratuvar türüne getirme hızına bir çözüm bulmak için neredeyse 10 yıl çalıştım, bu da tüm sürecin darboğazını oluşturuyordu.” “Bu genleri aktarma konusunda çok daha hızlı yetenek elde ettiğimiz bir çözüm bulduk. İşte şirketin kurulmasına motive eden şey de buydu.
“Bu bizim gerçekten farklılaştırıcı unsurumuz… Yani bu sadece çok fazla araştırma gerektiriyor” diye ekliyor.
Kir kazmak
Topraklar, içerdikleri mikroorganizma sayısı ve toprakta yaşayan sayısız mikroskobik varlık arasında yürütülen kadim hayatta kalma/üstünlük “savaşı” nedeniyle bu doğal molekül araştırmasını ölçeklendirmek için Generare’nin ilk tercihidir. Bakteri veya mantar gibi şeylere veya diğer tehditlere karşı yeni kimyasal korumaların geliştirilmesini teşvik eder.
“Toprakta 1000 tür var [of bacteria] gram başına ve tüm gezegende var” diyor Libis ve ekliyor: “Bu savaş [waged] Bu moleküller olan kimyasal silahlar aracılığıyla ‘yenilikler’ yapıyorlar, savaş yüz milyonlarca yıldır devam ediyor.”
Bir biyolojik varlığın “başka bir organizmanın biyolojisiyle uğraşmak için” bir araç geliştirdiği, doğal süreçler yoluyla gelişen “gerçekten güçlü kimyanın” daha fazlasını tanımlamak ve onu insan vücudunda “iyi kullanıma” koymak Generare’nin temel misyonudur.
“Bu bakteriler 400 milyon yıl boyunca evrimleşti. Muhtemelen bizim için çok değerli olabilecek pek çok şey icat ettiler” diye ekliyor Vandenesch. “Çok farklı koşullara uyum sağlayan çok sayıda farklı organik organizma var… Temelde keşfedilmeye hazır bir hazine var.”
Girişim, toprak mikroplarının ötesinde, deniz ortamlarının kendi yaklaşımını uygulayabileceği başka bir geniş avlanma alanı sunduğunu söylüyor.
Libis, “Gerçekten heyecan verici olan şey, bir bakıma mikroplar tarafından üretilen tüm bu kimyasalların yalnızca %3’ünü biliyor olmamızdır” diye ekliyor.
“[Humanity has] yalnızca %3’ü keşfedildi… yani büyük bir rezervuarın hâlâ keşfedilmesi gerekiyor.”
“Sadece %3 bulduğumuzu biliyoruz çünkü bilinen moleküllerden %97 daha fazla gen görüyoruz.”
On yıllık araştırmayı sanayileştirmek
Şimdiye kadar Generare, Fransız biyoteknoloji şirketi Aurobac Therapeutics ile teknolojisine pilotluk yapmak için bir anlaşma imzaladı. Yeni antibiyotikler geliştirmeye odaklanmış bir şirket.
Yeni tohum finansmanı, gen transferi yaklaşımını sanayileştirmek için kullanılacak, böylece laboratuvar tabanlı süreçlerini mümkün olduğunca yalın ve akıcı bir fabrika tarzı üretim hattına dönüştürerek nasıl ölçeklenebileceğini çözebilecek.
Libis, “Vizyonumuz, eskiden ilaç ve tarım kimyası tarihindeki en başarılı yöntemin gezegen ölçeğinde araştırılmasıdır” diyor. “Fakat temel olarak önümüzdeki iki yılı, tüm dünyanın peşine düşeceğimiz prime time’a hazırlamaya çalışıyoruz.”
İş modeli, ortaklarının dikkatine sunduğu “değerli biyoaktif moleküllerden” kazanç elde etme hedefiyle ilaç şirketleriyle ilaçların “ortak geliştirilmesine” girişmesini içerecek.
Yeni ilaçların pazara sunulmasının uzun zaman dilimleri göz önüne alındığında Generare, girişimin muhtemelen birkaç yıl içinde daha fazla fon toplamaya çalışacağını doğruladı.
“Hayalimiz şu; 18 ay içinde fakültenin planlarını elimizde tutuyoruz, bilirsiniz, metre başına, her adımın tam olarak ne yaptığını ve hangi ekipmana ihtiyaç duyulduğunu” diye ekliyor. “O zaman bunun için bağış toplayacağız; bunu gerçek hayatta inşa etmek için.”
Şirket ayrıca platformunun, geleneksel pestisitlerin ve böcek ilaçlarının yerini alacak doğal moleküllerle yeni tarım kimyasallarının geliştirilmesini desteklemek gibi diğer sektörlerde de uygulamalara sahip olabileceğine inanıyor. Kozmetik endüstrisinde bile kullanım alanları olabilir. Ancak ilk odak noktası, acil bir ihtiyacın olduğu farmasötik ürünlerdir.
Antibiyotik direnci büyüyen bir sorun olduğundan ilaç keşfini yeniden düşünmeye açık bir ihtiyaç var. Ancak Libis, aynı zamanda asıl meselenin, insanlığın tam bir tedavi başarısızlığı krizinden kaçınmak istiyorsa hükümetlerin sübvansiyonlarla müdahale etmesini gerektiren bozuk iş modeli olduğu konusunda da uyarıyor.
“Antibiyotikler sadece bozuk bir pazar” diyor. “Antibiyotikleri keşfettiğinizde ekonomik açıdan uygulanabilir bir iş modeline sahip olmak çok zor. Onlara sahip olduğunuzda çok değerli bir şey. Ayrıca insanlar en güçlülerini kullanmıyor, bu yüzden onları keşfeden şirketler Ar-Ge harcamalarını geri almakta zorlanıyor. Yani aslında ihtiyacımız olan şey, çoğunlukla AB ölçeğinde, ABD ölçeğinde, Ar-Ge’ye ve antibiyotiklere yatırım yapan şirketlerin yatırımlarının geri dönüşünü alacağına dair bir miktar garanti verecek bir hükümet yanıtıdır.”
“Umut var” diye ekliyor. “ABD’de bu tür bir garantiyi kabul edip sunabilecek PASTEUR Yasası var ve AB de aktif olarak çalışıyor. Ama orada bir şeyin olması gerçekten acil. Şimdilik risk alıyoruz ve yatırımcılarımızı bu faaliyet üzerinde çalışmamız gerektiğine, ortamın değişeceğine ve telafi etmek için sübvansiyonlar sağlanacağına ikna etmeyi başardık. Ama bu günlük bir mücadele.”
“İki yıl boyunca zihinlerini bükmeyi başaracağız. Ancak beş yıl içinde, eğer bir noktada hiçbir şey değişmezse, daha garantili endikasyonlara yeniden odaklanmak zorunda kalacağız.”
Generare’nin çekirdeğindeki yatırımcılar arasında Teampact.ventures, Galion.exe ve AB destekli VIVES Partners yer alıyor. Synbioven, Saras Capital ve Better Angle’ın yanı sıra bir dizi iş meleği de katıldı.
Ortalıkta bir yerlerde keşfedilmeyi bekleyen bu kadar çok molekül varken, Generare, rakiplerinin yüksek ölçekli eleme yöntemini uygulama şansı bulamadan doğanın hazinelerini yağmalamalarından endişe duymuyor gibi görünüyor. Ancak ABD merkezli Hexagon Biosciences ve LifeMine Therapeutics gibi şirketlerin aynı arenada oynadığını kontrol ediyor.