Ozempic, Wegovy ve kuzenleri 2020’lerin ilaç gözdeleri haline geldi. Bu ilaçlar insanların diyet ve egzersizden çok daha fazla kilo vermelerine yardımcı olurken, çalışmalar faydalarının daha da ileri gidebileceğini bulmaya başladı. Peki onları tam olarak ne harekete geçiriyor ve neden sağlığımızın bu kadar çok farklı yönünü etkiliyor gibi görünüyorlar?
Daha kötü sağlık ve daha yüksek kilo arasındaki bağlantı her zaman olmuştur daha karmaşık Genellikle tasvir edilenden daha fazla. Ancak obeziteyle yaşayan insanlar bazı sağlık sorunları açısından daha büyük riskle karşı karşıyadır ve birçok insan, örneğin yürüyebilmek gibi anlaşılabilir nedenlerle kilo vermek ister. daha az diz ağrısı veya daha rahat uyumak için apneNe yazık ki, kilo vermeye çalışan hemen hemen herkesin söyleyebileceği gibi, büyük miktarda kilo vermek ve bunu uzun vadede korumak inanılmaz derecede zordur.
Ozempic ve benzerlerinin ortaya çıkması bu gerçeği önemli ölçüde değiştirdi, ancak etkili olmalarına rağmen, bu ilaçların nasıl çalıştığına dair hâlâ çok sayıda yanlış anlama ve gizem var.
Güçlü taklitçiler
Novo Nordisk’in Ozempic ve Wegovy’deki aktif madde, resmen glukagon benzeri peptit 1 reseptör agonistleri veya kısaca GLP-1RA’lar olarak bilinen bir ilaç grubuna ait olan semaglutiddir. GLP-1, metabolizmamızı ve açlığımızı düzenlemede önemli bir rol oynayan birkaç hormondan biridir. Bunu birkaç mekanizma aracılığıyla gerçekleştirir.
Örneğin, yemek yediğimizde kan şekerimiz artmaya başlar. Buna yanıt olarak bağırsak GLP-1 salgılar, bu da pankreastan insülin üretimini uyarır, bu da glikozu kanımızdan hücrelere taşıyarak kan şekeri seviyelerini düşürür. GLP-1 ayrıca vagus siniriyle etkileşime girerek midelerimizden yiyeceklerin boşalmasını yavaşlatır ve yemek yerken tokluk hissini teşvik etmeye yardımcı olur. Beyindeki belirli hücreler de GLP-1 üretir ve bu zeki GLP-1’in iştahımızı ve gün boyunca sahip olabileceğimiz yiyecek isteklerini azalttığı düşünülmektedir.
Önce bilim insanları keşfedildi 1986’da GLP-1 ve insülin üretimi üzerinde doğrudan etkisi olduğu keşfedilen GLP-1 veya buna çok benzeyen bir şeyin tip 2 diyabet tedavisinde kullanılıp kullanılamayacağını merak eden bilim insanları, kontrol edilemeyen ve kronik olarak yüksek kan şekeri seviyeleriyle karakterize bir durum olan GLP-1’i merak etmeye başladı. Ancak doğal GLP-1 vücudumuzda çok uzun süre kalmaz ve yarı ömrü sadece birkaç dakika. Sonunda bilim insanları, GLP-1’in aktive ettiği reseptörlerin aynısını aktive edebilen ve sistemimizde çok daha uzun süre kalabilen laboratuvar yapımı proteinler geliştirmeyi başardılar.
Tip 2 diyabet için onaylanan ilk GLP-1RA, bir proteinin (ekstenin-4) sentetik versiyonu olan exenatide ilacıydı. ünlü ilk bulunan Gila canavar kertenkelesinin salyalı zehrinde (Heloderma şüpheli). Yıllar içinde diğer GLP-1RA’lar da takip etti ve semaglutid ilk olarak 2017’de diyabet ilacı Ozempic olarak onaylandı. Ancak Kuzey Carolina Üniversitesi’ndeki Tıbbi Kilo Programı’nın endokrinolog ve tıbbi direktörü Andrea Coviello’ya göre, bu ilaçların GLP-1’in doğal işlevlerini taklit etme ve etkili bir şekilde artırma temel ilkesi aynı kaldı.
Coviello Gizmodo’ya telefonla yaptığı açıklamada, “Bu sentetik versiyonları üretmeye ve onları biraz modifiye etmeye başladıklarında, aslında sadece yarı ömrü uzattılar,” dedi. Özellikle semaglutid, exenatide için yaklaşık 13 saatin çok üzerinde, yaklaşık bir haftalık bir yarı ömre sahiptir. Bir büyük değişiklik semaglutid Bir tanesi DPP-4 enzimi tarafından hızla parçalanmasını önlerken, diğeri kan serumu proteini albümine sıkıca bağlanmasını sağlayarak böbrekler tarafından filtrelenmeden kanımızda daha uzun süre kalmasını sağlıyor.
GLP-1RA’lar ilk olarak tip 2 diyabet tedavisi olarak geliştirilmiş olsa da bilim insanları 1990’ların başlarında şüphelenildi GLP-1’in açlık ve tokluk üzerindeki etkisi göz önüne alındığında, obeziteyi tedavi etmek için de kullanılabileceğini. Obezite için onaylanan ilk GLP-1RA, 2014’te Saxenda adıyla liraglutid iken, semaglutidin daha yüksek dozlu bir versiyonu 2021’de Wegovy adıyla onaylandı.
GLP-1’lerin iyi yanları nelerdir?
Bu eski GLP-1 ilaçları hastalar için ne kadar değerli olsa da, semaglutidin gelişi obezite tıbbının manzarasını gerçekten değiştirdi. Büyük ölçekli klinik çalışmalarda, Wegovy alan kişilerin bir yıl içinde vücut ağırlıklarının yaklaşık %15’ini kaybettikleri gösterildi; bu, yalnızca diyet ve egzersizle görülen tipik başarının çok üzerinde ve eski obezite ilaçlarıyla görülen tipik başarıyı geride bıraktı. Karşılaştırma için, benzer bir çalışmada Saxenda alan kişiler yaklaşık Vücut ağırlığının %7,5’i.
Bazı araştırmalar önerilen Obezitesi olan kişilerin yiyeceklere yanıt olarak daha az doğal GLP-1 ürettiği ve bunun daha yüksek kilolarını açıklamaya yardımcı olabileceği düşünüldüğünde, bu ilaçların obez kişilerdeki GLP-1 eksikliğini basitçe düzelttiğini düşünmek cazip geliyor. Ancak, bu araştırma kesin değil ve obezite, birçok farklı etkileşimli faktöre sahip karmaşık bir durum olma eğilimindedir. GLP-1RA’ların, obezitenin biyolojik temellerini ele almak için kullanabileceğimiz özellikle güçlü bir kaldıraç olduğunu söylemek daha doğru olabilir, hatta mevcut tek kaldıraç bu olabilir. Bununla birlikte, bu ilaçları alan kişiler genellikle elle tutulur bir rahatlama hissi hissederler ve genellikle dramatik düşüş “Yiyecek gürültüsü” veya yiyecekle ilgili sürekli, rahatsız edici düşünceler.
Wegovy’nin onayından bu yana geçen yıllar, GLP-1RA’ların yalnızca obezite için değil, aynı zamanda birçok başka sağlık durumu için de faydalarını sağlamlaştırdı. Geniş çaplı çalışmalar, semaglutidin kalp ve böbrek sorunları obez kişilerde daha yüksek risk; diğerleri GLP-1RA’ların obeziteyle ilişkili kanser, depresyon ve hatta muhtemelen bunama riskini azaltabileceğine dair erken kanıtlar buldu. Bu faydaların çoğu GLP-1 terapisinin neden olduğu önemli kilo kaybına bağlı gibi görünüyor. Obezitesi olan biri ortalama bir kişiden mutlaka daha sağlıksız olmasa da, obezite daha yüksek seviyelerde iltihaplanma, yüksek tansiyon ve tip 2 diyabet ve kalp hastalığı gibi sağlık sorunları riskimizi artırabilecek diğer bedensel değişikliklerle ilişkilidir. Bu nedenle kilo vermek bu faktörleri daha iyi hale getirebilir, ancak bu tek başına bu ilaçlarla bağlantılı olabilecek her olumlu faydayı açıklamaz.
Bazı araştırmalar, semaglutidin, örneğin, kan şekerini veya iltihabı azaltma üzerindeki etkilerinden dolayı, az kilo veren kişilerde bile kalp sağlığını iyileştirebileceğini öne sürmüştür. Diğer çalışmalar, semaglutidin insanların aşırı alkol tüketimi ve kumar gibi sağlıksız kötü alışkanlıklara olan isteklerini bastırabileceğine dair ön veriler bulmuştur; bu, muhtemelen GLP-1’in beyinde nasıl çalıştığıyla bağlantılı olan beklenmedik bir olgudur.
Görünen o ki, doğal GLP-1’in etkileri Gıda alımımızı düzenlemek beyinden türetilen GLP-1’den geliyor gibi görünüyor, bağırsaktan değil. Ve beyindeki GLP-1 reseptörlerinin de rol oynamak Kokain ve diğer uyuşturucular gibi potansiyel olarak bağımlılık yaratan uyaranlara tepkimizi düzenlemede, ödül sistemimizde yoğun olarak yer alan bir nörotransmitter olan dopamin ile etkileşime girerek, ancak bilim insanları hala tam olarak hangi mekanizmalar hakkında emin değiller. Her iki durumda da, araştırmacılar sadece semaglutid için daha büyük denemeler yapmaya başladılar alkolizm ancak beyinle ilgili diğer durumlar gibi Alzheimer hastalığı.
GLP-1’lerin kötü yanları nelerdir?
Hiçbir ilaç risksiz değildir ve GLP-1RA’lar da bir istisna değildir. En yaygın yan etkileri mide bulantısı, kusma ve kabızlık gibi gastrointestinal semptomlardır. Coviello’ya göre bunlar da GLP-1’in biyolojisiyle açıklanabilir.
“Bu bileşikleri birkaç saat boyunca yanınızda bulundurduğunuzda, bağırsak hareketliliğini yavaşlatmak gibi muhtemelen faydalı etkilere eğilimli olabilirsiniz; bu, yiyecekleri sindirmede daha verimli bir iş yapmanıza yardımcı olacak bir miktardır,” diye açıkladı. “Ancak, bu yarı ömrü bir güne veya artık haftada yedi güne uzatırsanız, bağırsak hareketliliğindeki bu yavaşlamanın, bu tokluk hissinin ve muhtemelen insanların deneyimlediği mide bulantısının ve uzun vadede kabızlığın arkasında olduğunu düşünüyoruz, çünkü bağırsak hareketliliğiniz biraz daha yavaştır.”
Daha ciddisi, GLP-1 tedavisinin bazen çok fazla sindirimin yavaşlamasına neden olduğu ve bunun gastroparezi adı verilen bir duruma yol açabileceği düşünülmektedir. Gastroparezi daha renkli bir şekilde mide felci olarak bilinse de, terim bize zararlı olan herhangi bir derecedeki yavaş mide boşalmasını kapsar. GLP-1RA kullanımıyla ilişkili bir diğer ciddi yan etki ileus veya bağırsak tıkanıklığıdır. Geçtiğimiz yıl, FDA yetkilendirilmiş Ozempic’in etiketinde, olumsuz olay bildirimlerinin ardından ileusun potansiyel riskinden bahseden bir değişiklik yapıldı, ancak ileusun bir yan etki olduğunu doğrulamaktan kaçınıldı.
Neyse ki, ileus ve gastroparezi GLP-1RA’ların nadir görülen komplikasyonları gibi görünüyor. Artan intihar riski veya ciddi kas kaybı gibi bazı diğer potansiyel ciddi yan etkilere dair güçlü kanıtlar bugüne kadar ortaya çıkmadı, ancak bilim insanlarının şu anda belirlenmemiş yeni sağlık riskleri bulması kesinlikle mümkün. Şimdilik, GLP-1RA’lar onları alan hastaların çoğunluğu için güvenli ve etkili görünüyor ve neden oldukları daha tatsız gastrointestinal yan etkiler bile zamanla azalma eğiliminde.
Obezitenin geleceği
Semaglutid ve marka adları obezite tedavisindeki bu yeni dönemin poster çocuğu haline gelmiş olsa da, aslında bu sadece bir başlangıç. Örneğin, Eli Lilly’nin yakın zamanda piyasaya sürdüğü, hem GLP-1’i hem de açlıkla ilgili başka bir hormon olan GIP’i taklit eden tirzepatid’in semaglutid’den daha etkili olduğu kanıtlandı. Novo Nordisk ve diğer ilaç şirketleri de kendi haleflerini geliştiriyor, bunlardan bazıları GLP-1’i açlıkla ilgili diğer iki hormonla birleştiriyor. Diğerleri bu ilaçların alınmasını kolaylaştırmak için çalışırken, bir şirket hatta araştırma bile Tek bir ömür boyu doz gen terapisi ile hücrelerimizin doğal olarak daha fazla GLP-1 üretmesini sağlamanın mümkün olup olmadığı.
Tüm bu araştırmalar devrim niteliğinde olsa da, Coviello gibi doktorlar bu ilaçların obezitenin zamanla daha büyük bir sorun haline gelmesinin temel nedenlerini ele alamadığını belirtiyor. ABD’deki yetişkin obezite oranı şu anda yaklaşık %42ve obezitenin yaygınlığı birçok eyalette artmaya devam etti Wegovy’nin 2021’de onaylanmasından bu yana bile. Bilim insanları bu ilaçları incelemeye ve geliştirmeye devam edecekler, ancak bu, büyüyen bu halk sağlığı sorununu ele almak için gereken daha geniş yaklaşımın yalnızca bir parçası.
“Bence bundan sonra göreceğimiz şey yaklaşım olarak daha zarif olacak ve umarım şu anda gördüğümüzden daha iyi tolere edilecek. Ancak bence hala cevaplanmayan büyük soru şu: Neden genel olarak bu obezite salgınını görüyoruz? Aşırı kilo alımının ardındaki yeni mekanizmaları anlamamızdaki gerçekten önemli ilerlemelere rağmen bu soru cevaplanmadı,” dedi. “Ne olduğunu veya neyin değiştiğini anlayabilir ve buna saldırabilirsek, o zaman belki de cevap bunu düzeltmektir ve vücuttaki doğal sinyalleri taklit eden veya yoğunlaştıran ve her zaman metabolizmayı yönetmek için tasarlanmış daha iyi ve daha iyi ilaçlara güvenmek zorunda değilizdir.”
Semaglutide ve diğer GLP-1RA’lar umduğumuzdan daha da faydalı çıktı ve bu ilaçlar için gelecek parlak görünüyor. Ancak hiçbir ilacın, ne kadar mucizevi görünürse görünsün, tek başına çözemeyeceği bazı sağlık sorunları var.