North Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılara göre, doğum sonrası gen tedavisi, nadir görülen bir genetik durum olan Pitt-Hopkins sendromunun zararlı etkilerinin çoğunu önleyebilir veya onarabilir. Bu otizm spektrum hastalığı, ciddi gelişimsel gecikmeler, entelektüel yetersizlik, solunum ve hareket anormallikleri, anksiyete, epilepsi ve orta derecede ancak tanımlanabilir yüz anormallikleri ile karakterizedir. Araştırmacılar, Pitt-Hopkins sendromlu kişilerin normal gen işlevini yeniden kazanmalarına yardımcı olmak için deneysel gen tedavisi benzeri bir strateji geliştirdi. Normalde sendromu simüle eden yeni doğan farelerde, ilaç, endişe benzeri davranış, hafıza eksiklikleri ve etkilenen beyin hücrelerinde değişen gen ekspresyon kalıpları gibi hastalık belirtilerinin oluşumunu engelledi.
Çoğu gen, bir kopyası anneden ve diğeri babadan gelen çiftler halinde aktarılır. Pitt-Hopkins sendromu, bir çocukta TCF4 geninin bir kopyası eksik veya mutasyona uğradığında ortaya çıkar ve düşük miktarda TCF4 proteini ile sonuçlanır. Avustralyalı araştırmacılar tarafından ilk kez 1978’de tanımlandığından beri, dünya çapında sadece 500 vaka kaydedilmiştir.
Bulgular yayınlanan eLife dergisinde.
Kıdemli yazar Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professor “Bu ilk, prensip kanıtı gösterimi, Pitt-Hopkins sendromu geninin normal seviyelerini geri getirmenin Pitt-Hopkins sendromu için uygun bir tedavi olduğunu ve aksi takdirde spesifik bir tedavisi olmadığını gösteriyor.” UNC Tıp Okulu’nda Hücre Biyolojisi ve Fizyolojisi Bölümü’nden ve UNC Sinirbilim Merkezi’nin müdür yardımcısı, bir yayında şunları söyledi: yayınlanan North Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi web sitesinde.
TCF4, yüzlerce başka genin aktivitesini düzenleyen bir ana anahtar görevi gören bir “transkripsiyon faktörü” genidir. Gelişimin erken döneminde bozulması, çeşitli gelişim bozukluklarına neden olur. Teoride, optimum terapötik strateji, normal TCF4 ifadesini mümkün olan en kısa sürede geri yükleyerek bu anormallikleri önlemektir – bu henüz kanıtlanmamıştır.
Philpot’un ekibi, TCF4’ün fare formunun miktarının güvenilir bir şekilde yarıya indirilebileceği bir Pitt-Hopkins sendromu fare modeli geliştirdi. Bu fare modelinde hastalığın birçok yaygın belirtisi görülüyordu. Embriyonik yaşamın başlangıcından itibaren genin tam aktivitesini geri yüklemek, bu semptomları tamamen ortadan kaldırdı. Bu erken denemelerde araştırmacılar, Pitt-Hopkins semptomlarının ortaya çıkmasını önlemek için hemen hemen tüm nöron türlerinde gen aktivitesinin geri yüklenmesi gerektiğine dair kanıtlar keşfettiler.
Araştırmacılar daha sonra gerçek hayattaki bir gen terapisi tekniğini taklit eden bir kavram kanıtı deneyi oluşturdular. Araştırmacılar, fareler Tcf4’ün fare versiyonunun ifadesinin yaklaşık yarısının kapatıldığı modifiye edilmiş farelerde doğduktan kısa bir süre sonra nöronlarda Tcf4’ün fare versiyonunun eksik ifadesini değiştirmek için virüs tarafından taşınan bir enzim kullandılar. Beyinlerin analizleri, aktivitenin önümüzdeki birkaç hafta içinde düzeldiğini ortaya çıkardı.
Normal farelerden biraz daha küçük beyinlere ve bedenlere sahip olmalarına rağmen, tedavi edilen hayvanlar, tedavi edilmeyen Pitt-Hopkins model farelerde bildirilen anormal davranışların çoğunu sergilemedi. Tek istisna, tedavi edilen farelerin başlangıçta tuhaf göründüğü ancak birkaç hafta sonra normale döndüğü içsel yuva yapma davranışıydı.
Tedavi edilmeyen hayvanlarda tanımlanan diğer iki anormallik, tedavi ile kısmen düzeltildi: elektroensefalograf kayıtlarında belirlendiği gibi, TCF4 tarafından düzenlenen genlerin değişen seviyeleri ve değişmiş nöronal aktivite modelleri.
Philpot ve meslektaşları, Pitt-Hopkins farelerinde kullanıldığında bu yöntemin yaşamın sonraki aşamalarında ne kadar etkili olduğunu görmek istiyorlar. Ayrıca, insan TCF4 geninin bir virüs aracılığıyla Pitt-Hopkins fare modeline aktarıldığı deneysel bir gen tedavisi geliştirmek istiyorlar; bu, gelecekte Pitt-Hopkins sendromlu çocuklarda test edilebilecek bir tedavi.